瞭望SABCS丨张剑教授:HER2双抗KN026治疗晚期乳腺癌未来可期

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/12/23 11:05:49  浏览量:8394

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在2021年12月7~10日举行的乳腺癌领域的年度压轴大戏——第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,我国学者开展的多项研究入选各类学术交流环节,来自中国学者、中国研究、中国患者的数据和经验,再一次登上了国际舞台。本次SABCS大会期间,《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望SABCS·中国研究者说”栏目,介绍相关研究成果。并将邀请部分中国研究者,通过小视频与大家“亲切会面”,阐述相关研究的意义与价值。

编者按:在2021年12月7~10日举行的乳腺癌领域的年度压轴大戏——第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,我国学者开展的多项研究入选各类学术交流环节,来自中国学者、中国研究、中国患者的数据和经验,再一次登上了国际舞台。本次SABCS大会期间,《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望SABCS·中国研究者说”栏目,介绍相关研究成果。并将邀请部分中国研究者,通过小视频与大家“亲切会面”,阐述相关研究的意义与价值。

 
在这次SABCS大会上,复旦大学附属肿瘤医院胡夕春、张剑教授团队在壁报环节中报告了一项HER2双特异抗体KN026治疗HER2阳性转移性乳腺癌的的Ⅰ期研究(摘要号:P2-13-10)。本期“瞭望SABCS·中国研究者说”特邀张剑教授介绍和点评该研究如下。
 
 
张剑 教授
 
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
 
肿瘤内科行政副主任 / 一期病房医疗主任
 
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
 
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
 
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
 
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
 
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
 
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
 
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
 
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
 
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
 
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
 
CSCO青年专家委员会常委 
 
CSCO乳腺癌专家委员会委员
 
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
 
《Diseases & Research》副主编
 
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
 
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇(《Lancet Oncol》等)
 
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、
 
上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
 
● First-in-human HER2-targeted bispecific antibody KN026 for the treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Results from a phase I study
 
● 用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的HER2靶向双特异性抗体KN026:首次人体试验Ⅰ期研究结果
 
研究简介
 
目的:KN026是一种新型双特异性抗体,可同时结合两个不同的HER2表位。这项第一次人体Ⅰ期研究评估了单药KN026用于HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的安全性/耐受性、药代动力学(PK)、初步疗效和潜在预测性生物标志物活性。
 
方法:入组人群为既往抗HER2治疗失败的HER2阳性MBC患者,给予静脉注射KN026单药治疗,剂量为5 mg/kg(QW)、10 mg/kg(QW)、20 mg/kg(Q2W)或30 mg/kg(Q3W)。剂量递增遵循“3+3”剂量递增规则,随后进行剂量扩展。研究的主要终点是评估安全性并确定2期推荐剂量(RP2D)。
 
结果:研究共入组63例患者,既往系统治疗中位线数为3,既往HER2靶向治疗中位线数为2。治疗耐受性良好,未观察到剂量限制毒性(DLT)。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为发热(23.8%)、腹泻(22.2%)、AST升高(22.2%)、ALT升高(22.2%)。4例患者报告了3级TRAEs。药代动力学分析表明,KN026暴露呈剂量依赖性,多次剂量后的最终消除半衰期为146~282小时。暴露反应分析结果支持选择20 mg/kg Q2W或30 mg/kg Q3W作为RP2D,其相应的客观缓解率(ORR)分别为32.1%和24.1%,疾病控制率分别为60.7%和82.8%,中位无进展生存期(PFS)分别为5.5个月和7.4个月。治疗结束时,3.2%(2/63)的患者检测到抗药物抗体(ADAs)。细胞系数据显示HER2和CDK12的共扩增与KN026的疗效相关。对20例HER2扩增患者的转化研究进一步证实,CDK12的共扩增(与未共扩增相比)是预测KN026更好疗效的潜在生物标记物(ORR为50% vs 0%,PFS为8.2 vs 2.7个月,P值分别为0.05和0.04)。
 
结论:KN026是一种HER2双特异性抗体,具有良好的耐受性,在HER2阳性乳腺癌患者中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。HER2/CDK12的共扩增可确定从KN026中获益更多的患者。
 
研究者说
 
KN026是一种双功能特异性抗体,可以同时针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两种结构域(DomainⅡ和DomainⅣ),一个双功能抗体完成了两个功能。在我们开展的这项临床早期研究当中,是按照3+3爬坡模式进行的,主要是为了确定5 mg/kg(QW)、10 mg/kg(QW)、20 mg/kg(Q2W)或30 mg/kg(Q3W)哪种用药模式是最佳二期推荐剂量。
 
在进行纳入的63例患者研究当中,我们会发现KN026暴露呈剂量依赖性,其消除半衰期为146~282小时,暴露反应分析结果支持20 mg/kg Q2W或30 mg/kg Q3W作为RP2D,其相应的ORR分别为32.1%和24.1%,疾病控制率分别为60.7%和82.8%,中位PFS分别为5.5个月和7.4个月,这样的疗效是非常可观的。在不良反应方面,KN026的主要毒副反应包括发热、腹泻、肝酶升高,仅有少数(4例)患者发生3级TRAE,且很快得到恢复。
 
这项研究我们大概可以得到以下结论。一是确定了KN026是一种非常有前景的双功能抗体疗法,即使在多线治疗的情况下也可获得较好的ORR和DCR。二是确定了可以用于指导治疗的潜在标志物,在转化性研究中发现,HER2和CDK12的共扩增与KN026的疗效相关,存在与不存在共扩增的ORR分别为50%和0%,差异还是非常明显的;在细胞系转化研究中也得到相似结果,这表明HER2和CDK12共扩增可以作为判断KN026治疗效果的标志物,可以作为未来开展相关研究的分层因素进行研究设计。

版面编辑:张雪  责任编辑:卢宇

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HER2双抗KN026

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