孙涛教授

 

辽宁省肿瘤医院孙涛教授介绍了CDK4/6i+时代的晚期乳腺癌一线治疗选择。内分泌耐药仍是HR+晚期乳腺癌治疗的瓶颈，如何延缓内分泌耐药，延长一线治疗获益是亟待解决的问题，CDK4/6抑制剂的出现改善了这一问题。

 

NCCN指南推荐的一线治疗策略

 

哌柏西利（爱博新?）是全球及我国首个上市的CDK4/6抑制剂，在II期临床研究PALOMA-1[1]中，哌柏西利+AI较单用AI显著延长10个月的无进展生存期（PFS），数值上延长3个月的总生存期（OS）。Ⅲ期临床研究PALOMA-2[2]证实，哌柏西利+AI有效延缓一线内分泌治疗耐药的发生，一线PFS可达到27.6个月。PALOMA-2 亚组分析发现，无论患者既往是否接受过内分泌治疗、无治疗间期（TFI）长短，PFS均有显著获益。哌柏西利可提升客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR），在具有可测量病灶人群中，ORR达55.3%，CBR达84.3%。

 

PALOMA-2研究PFS数据

 

哌柏西利的不良反应（AEs）易管理，主要发生在治疗的最初6个月，无累积毒性；因不良反应减量不影响疗效。最常见AEs是中性粒细胞减少症，但发热性中性粒细胞减少症发生率低，PALOMA-2试验中为1.8%[2]。哌柏西利治疗引起的中性粒细胞减少症具有可逆性，能够迅速恢复，与化疗引起的中性粒细胞减少症的机制不同[3]。

 

 

马飞教授

 

中国医学科学院肿瘤医院马飞教授介绍了HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏转移患者的治疗方案。国内外权威指南共识一致推荐内脏转移（非内脏危象）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线使用内分泌治疗。在疗效方面，多个国家的真实世界研究[4-7]显示：与化疗相比，一线内分泌±靶向可显著延长PFS和OS，快速起效，降低疾病进展或死亡风险，改善生存质量。晚期乳腺癌应选择低毒的药物，与化疗相比，内分泌治疗患者的AEs发生率更低，患者受到AEs的影响更小。

 

哌柏西利+内分泌 vs. 化疗：YOUNG-PEARL研究[8]证实哌柏西利+内分泌对比化疗显著延长PFS（20.1 vs. 14.4， P=0.0469），且ORR、CBR与化疗相当，PFS亚组分析发现，在合并内脏转移患者中有一定PFS获益趋势。几项Meta分析[9-11]也发现哌柏西利+内分泌对比化疗有一定PFS获益，且有更好的耐受性。

 

哌柏西利+内分泌 vs. 内分泌单药：PALOMA-1/2发现，内脏转移患者可显著获益于哌柏西利+AI一线治疗。在PALOMA-2内脏转移亚组，哌柏西利+AI和AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月，联合组的疾病进展风险降低37%。肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利治疗中获得显著的PFS获益[12]。

 

PALOMA-2 肝转移或肺转移人群的PFS获益

 

研究数据证实哌柏西利+AI具有良好疗效，可有效维持晚期患者的生活质量。哌柏西利+AI方案正逐步成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗选择，特别是内脏转移的乳腺癌患者。

 

 

闫敏教授

 

河南省肿瘤医院闫敏教授介绍了多项CDK4/6抑制剂的真实世界研究，CDK4/6抑制剂+内分泌在真实世界的疗效已被充分认可。一项美国真实世界研究[13]显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。哌柏西利+内分泌在真实世界的满意度高[14]，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。

 

真实世界结果与PALOMA系列研究一致：IRIS研究[15]在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料，并依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组。绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的ORR超过75%， CBR超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。意大利病例研究[16]发现，哌柏西利+内分泌用在一线，ORR、CBR及1年PFS和OS比该方案用在后线的数据均更高，既往是否接受过氟维司群治疗及绝经状态对哌柏西利的疗效无影响，剂量调整不会影响PFS和OS。

 

IRIS研究的ORR和CBR

 

总之，哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的真实世界结果与PALOMA系列研究保持一致。不同年龄、体能状态及内脏转移亚组，ORR、PFS、OS获益趋势保持一致。哌柏西利联合疗法用于真实世界治疗的满意度高，提高患者的临床获益。

 

随后，与会专家针对化疗和CDK4/6在中国患者一线治疗中的临床应用，哌柏西利起始剂量和毒性管理等问题进行讨论。胡夕春教授认为，既往大量研究已经证实CDK4/6抑制剂+内分泌在ORR和PFS方面的优势，近期报道的CDK4/6抑制剂+内分泌的一线OS获益更是振奋人心；因为该方案的有效率可媲美化疗，一线治疗相比单纯内分泌可以增加OS，我们在临床中已经没有所谓的“化疗和CDK4/6”之争，除非存在内脏危象或疾病快速进展，CDK4/6抑制剂+内分泌可作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线首选方案；研究者正在探索哌柏西利在内脏危象患者的应用。廖宁教授分享了自己的思考：临床试验和临床实践经验都证实125 mg/d是哌柏西利最佳的起始剂量，只要严格遵守药物说明书，定期监测血象，大部分患者的不良反应都能得到良好控制；希望未来开展更多研究，探索哌柏西利与多个内分泌药物的联合方案，为临床一线带来更加丰富的选择。两位大会主席和参会专家都希望哌柏西利尽快进入医保，让更多患者有机会获得更为有效的、更为规范的治疗。

 

参考文献

1. Finn RS， et al. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.

2. Finn RS， et al. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936.

3. Hu W， Sung T， Jessen BA， et al. Clin Cancer Res. 2016;22(8):2000-2008.

4. Jacquet E， et al. Eur J Cancer. 2018 May;95:93-101.

5. Lobbezoo DJ， et al. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):256-62.

6. Tang DH， et al. Current Medical Research And Opinion， 2017 VOL. 33， NO. 12， 2137–2143

7. Wilcken N， et al. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD002747.

8. Park YH， et al. J Clin Oncol 37， 2019 (suppl; abstr 1007)

9. Wilson FR， et al. Breast cancer Res Treat， 2017，166:167-177

10. Giuliano M， et al. Lancet Oncol. 2019 Sep 4. pii: S1470-2045(19)30420-6. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30420-6. [Epub ahead of print]

11. Nasrazadani A， et al. Lancet Oncol. 2019 Sep 4. pii: S1470-2045(19)30507-8. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30507-8.

12. Turner NC， et al. Annals of Oncology 29: 669–680， 2018

13. Goldschmidt D， et al. Adv Ther. 2018 Apr;35(4):482-493.

14. Darden C， et al. Future Oncol. 2018. doi: 10.2217/fon-2018-0531.

15. Taylor-Stokes G， Mitra D， et al. Breast. 2019 Feb;43:22-27.

16. Pizzuti L， et al. J Cell Physiol. 2019 Jun;234(6):7708-7717.