在过去十年中，致癌驱动基因突变的发现促使新型治疗方法涌现，从而改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床结局。晚期NSCLC的治疗模式已从化疗为基础的方案转变为分子靶向治疗^[2]。HER2和EGFR突变同时存在的情况极为罕见，因此缺少这类患者治疗方法的数据^[1]。本文报告了德国慕尼黑大学医院治疗的两例EGFR和HER2突变共存的病例：一例对EGFR-TKI有长期应答，另一例对EGFR-TKI反应不佳。

 

 

一名44岁、从不吸烟的患者于2018年5月被诊断为转移性肺腺癌，右下肺叶有肿块，肺和骨有多处转移。

 

在基线时，下一代测序（NGS）Oncomine Focus Assay发现了外显子19（EGFRL747P）EGFR突变和ERBB2基因的一个共突变（p.K762R）。在减压腰椎椎板切除术以及外照射放疗后，患者于2018年6月接受了一线奥希替尼（80mg OD）治疗。由于放射学检查显示治疗反应持续，患者继续使用奥希替尼11个月。疾病进展后，使用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗作为二线治疗7个月。关于维持治疗，由于肾毒性，培美曲塞+帕博利珠单抗方案仅使用了两个周期，随后只使用帕博利珠单抗维持治疗。

 

2019年11月，由于脑部寡进展，患者接受了立体定向放射外科手术，并继续使用帕博利珠单抗。

 

2020年2月，由于病情进展以及EGFR和HER2突变共存，患者接受了阿法替尼（40mg OD）治疗。治疗期间出现1级皮炎和2级转氨酶炎。

 

在2021年2月病情进展后，液体活检（LB）显示外显子19 L747P中存在EGFR缺失，以及外显子20 T790M上存在耐药突变，ERBB2基因突变丢失。当时，医生决定添加奥希替尼（40mg OD）并继续使用阿法替尼（30mg OD）。

 

2021年11月，疾病在肺和骨骼内进展。再次进行液体活检，结果显示除了最初的EGFR突变，外显子7（M246L）新出现TP53突变，ERBB2基因突变丢失。当时，由于2级肾毒性，患者仅接受奥希替尼治疗。

 

2022年1月，由于临床病情迅速恶化和发生软脑膜癌病，患者被转诊给姑息治疗专家（图1）。

 

图1.病例1治疗过程

 

 

第二位患者是一名47岁的男性，于2021年12月确诊为IIIA期低分化肺腺癌。患者被认为肿瘤可切除，接受了电视辅助胸腔镜手术（VATS）左上肺叶切除术、肿瘤切除和楔形切除，随后进行了4个周期的辅助顺铂/培美曲塞化疗。8个月后，双肺出现疾病复发。通过液体活检进行分子检测，发现外显子21存在EGFR L858R突变，外显子4存在TP53重复（V73RfsX76），G776delins VC突变（这是典型的HER2外显子20缺失-插入）。2023年9月，患者开始使用阿法替尼（40mg OD）治疗转移性疾病。2023年12月疾病进展且液体活检结果阴性，患者接受帕博利珠单抗+培美曲塞-卡铂治疗，随后接受帕博利珠单抗+培美曲塞治疗。治疗仍在进行中，患者对治疗的耐受性良好（图2）。

 

图2.病例2治疗过程

 

 

在过去十年中，全面的分子检测已成为NSCLC标准管理的一部分[3]。然而，并非所有致癌驱动基因变异都有有效的靶向疗法，需要新型治疗药物出现。

 

在这两则HER2和EGFR突变共存患者病例报告中，一例经EGFR-TKI治疗后疾病缓解，另一例EGFR-TKI治疗结果较差，可能是由于前期TP53突变。

 

早期研究显示HER2突变与其他致癌驱动突变（如EGFR突变）互斥^[4]。然而，基于真实世界数据的回顾性分析表明，<1%的NSCLC患者同时发生HER2和EGFR突变^[1]。这项研究表明，与没有HER2变异的EGFR突变患者相比，同时发生EGFR/HER2突变的患者接受EGFR-TKI治疗的中位时间明显更长^[1]。

 

第一位患者对EGFR-TKI治疗有持久的应答，与以上数据一致。第二例患者伴随TP53突变与EGFR-TKI效果较差有关。晚期EGFR突变NSCLC伴随TP53突变与接受TKI治疗的PFS和OS较短相关，无论TKI类型（第一/二代或第三代EGFR-TKI）。

 

在Liu等人^[5]使用动物模型进行的临床前研究中，奥希替尼对多种HER2变异具有抗肿瘤作用，无论单药治疗还是奥希替尼+JQ1（BET抑制剂）治疗NSCLC。由于HER2和EGFR之间的同源性，推测奥希替尼的共价结合位点可能是人类HER2的C805（类似于EGFR的Cys797）^[5]。

 

 

据我们所知，NSCLC中共存HER2和EGFR突变的情况极为罕见，并且没有针对此类患者的靶向疗法获批。这些病例为帮助临床医生确定此类患者的治疗方案提供了证据，凸显液体活检是发现可靶向治疗的驱动基因的强大诊断工具。

 

文源

 

Resuli B，Kauffmann-Guerrero D，Behr J，Tufman A，Simultaneous occurrence of HER2 mutations in EGFR mutant non-small cell lung cancer:case reports，JTO Clinical and Research Reports(2024)，doi:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2024.100719

 

参考文献

 

1.Nagaska M，Singh V，Baca Y，et al.The effects of HER2 alterations in EGFR-mutant non-small cell lung cancer，Clin Lung Cancer.2022;23(1):52-59.DOI:10.1016/j.cllc.2021.08.012.

 

2.Pirker R，Filipits M.Personalized treatment of advanced non-small-cell lung cancer in routine clinical practice.Cancer Metastasis Rev.2016;35(1):141–150.DOI:10.1007/s10555-016-9612-6.

 

3.Rocco G，Morabito A，Leone A，Muto P，Fiore F，Budillon A.Management of non small cell lung cancer in the era of personalized medicine.Int J Biochem Cell Biol.2016;78:173–179.DOI:10.1016/j.biocel.2016.07.011.

 

4.Pillai RN，Behera M，Berry LD，et al.HER2 mutations in lung adenocarcinomas:report from the Lung Cancer Mutation Consortium.Cancer.2017:123:4099 105.DOI:10.1002/cncr.30869.

 

5.Liu S，Li S，Hai J，et al.Targeting HER2 Aberrations in Non-Small Cell Lung Cancer with Osimertinib.Clin Cancer Res 2018;24:2594-604.DOI:10.1158/1078 0432.CCR-17-1875.