科伦博泰创新TROP2-ADC(SKB264， MK-2870)用于经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究数据被2023 ASCO年会以壁报形式收录，首次释放了EGFR突变和驱动基因阴性人群的研究数据。肿瘤瞭望在ASCO会议现场采访了本研究的主要研究者—中山大学肿瘤防治中心张力教授，邀请他与大家分享最新成果、解读研究亮点。
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2023年6月2日-6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥盛大召开。肿瘤瞭望深入会议一线，直击前沿进展，邀请研究者分享ASCO中最亮眼的中国研究，见证中国抗肿瘤事业在国际舞台上开拓前行。TROP2（人滋养细胞表面抗原2）是抗肿瘤研发的新兴靶点，受到广泛关注。科伦博泰创新TROP2-ADC(SKB264， MK-2870)用于经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究数据被2023 ASCO年会以壁报形式收录，首次释放了EGFR突变和驱动基因阴性人群的研究数据。肿瘤瞭望在ASCO会议现场采访了本研究的主要研究者—中山大学肿瘤防治中心张力教授，邀请他与大家分享最新成果、解读研究亮点。
01
请您谈一谈晚期非小细胞肺癌目前的治疗现状，还有哪些难题和临床需求有待解决？
张力教授：肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，约占每年新发恶性肿瘤病例的四分之一，因此肺癌防治是我国恶性肿瘤防控面临的重要任务。近年来，免疫治疗和靶向治疗在晚期NSCLC领域取得了很多进展，靶向治疗的成果尤为瞩目。无论是常见的EGFR和ALK靶点，还是少见突变靶点，靶向治疗的研发屡获突破，不断有新药物上市。然而，耐药（包括原发性耐药和继发性耐药）是靶向治疗不可避免的难题，寻找克服耐药的策略是非常重要的研究方向。此外，靶向治疗正在向早期NSCLC推进，今年ASCO也发布了三代EGFR-TKI用于术后辅助靶向治疗ADAURA研究的OS数据。
对于驱动基因野生型的NSCLC患者，化疗联合免疫治疗是目前的一线标准治疗。然而，化疗联合免疫治疗对于30%~40%的患者仍然无效，需要为这部分患者寻找更好的一线治疗方案，而且免疫联合化疗有效的患者依然面临耐药的可能性，耐药患者的治疗选择及疗效十分有限。
总之，无论是接受靶向治疗还是接受免疫治疗的患者，都需要更好的二线及后线治疗方案，这也是目前晚期NSCLC治疗未被满足的临床需求。近几年来，越来越多的新型药物正在登上临床舞台，融合了靶向疗法与化疗优势的抗体偶联药物（ADC）为NSCLC二线治疗提供了一个新的探索方向。根据近期的研究进展，包括今年的ASCO会议的报告，ADC已经成为晚期NSCLC二线治疗的明星药物，也有一些研究正在将ADC与靶向药物或免疫检查点抑制剂进行联合推向NSCLC一线治疗。
02
在今年ASCO年会上，新一代ADC药物SKB264以壁报形式公布了NSCLC研究数据（摘要号9114）。作为这项试验的研究者，请您介绍一下此次发布的主要研究结果。
张力教授：ADC无论在肺癌领域还是其他肿瘤领域都是明星药物，SKB264是靶向TROP2的新一代ADC。TROP2在多种上皮源性肿瘤高表达，NSCLC患者中约70%为TROP2中高表达，且TROP2高表达与不良预后相关。对EGFR突变NSCLC，TROP2表达被报道与吉非替尼耐药相关。这些都预示着靶向TROP2的ADC药物在NSCLC领域具有广阔的应用前景。我们团队在本次ASCO年会发布了SKB264单药（5mg/kg， Q2W）用于经治局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据。
这项研究入组的43例患者中，EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右（22例 vs 21例），其中76.7%（33/43）的患者既往接受过针对转移性疾病的2种及以上方案治疗。在EGFR突变人群中，所有患者均为EGFR-TKI耐药，50%的患者至少接受过一种化疗方案，59.1%的患者接受过第三代EGFR-TKI治疗。所有EGFR野生型患者均为抗PD-1/L1治疗失败。
数据截至2023年2月9日，中位随访时间为11.5个月。39例患者的疗效可评估，客观缓解率（ORR）为43.6%（17/39），疾病控制率（DCR）为94.9%（37/39），中位缓解持续时间（mDoR）为9.3个月，6个月DoR率为77%。中位总生存期（mOS）尚未达到，12个月OS率为70.6%。
EGFR突变患者的ORR为60%（12/20），DCR为100%（20/20），mDoR为9.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月，12个月OS率为80.7%。EGFR野生型患者的ORR为26.3%（5/19），DCR为89.5%（17/19），mDoR为9.6个月，12个月OS率为60.6%。
至缓解时间和缓解持续时间
靶病灶较基线变化百分比（%）
在安全性方面，SKB264的主要治疗相关不良事件（TRAEs）为血液学毒性，包括贫血、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低等，通过支持治疗可以得到控制。大多数血液学相关不良事件在开始SKB264治疗后两个月内出现，在经过粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素治疗后恢复。在延迟给药的患者中，约80%的患者最长延迟给药时间不超过2周，且再次延迟给药的发生率很低。在治疗过程中没有观察到神经毒性、眼毒性或药物相关的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的发生。
安全性数据
这项研究显示，对于经多线标准治疗失败的晚期NSCLC人群，SKB264单药治疗EGFR突变型和EGFR野生型患者的疗效都非常令人鼓舞。相信随着研究中治疗线数的前移，SKB264可以为患者带来更多的治疗获益。
03
作为SKB264肺癌临床试验的研究者，请分享一些在临床研究中采用SKB264单药治疗NSCLC患者的用药体验，目前正在开展哪些SKB264单药治疗NSCLC的研究？
张力教授：SKB264的特点之一是起效快，大多数TRAEs是血液学事件，且易于应对，经对症处理后可恢复。与同类ADC药物相比，我认为SKB264具有一定优势，这种优势可能主要与SKB264采用了独特linker和payload有一定关系。因此，我们对SKB264的进一步开发充满希望，期待SKB264能重塑NSCLC治疗格局。
在国内，SKB264单药用于TKI耐药的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的Ⅲ期注册临床研究正在进行中，为早日造福更多患者，全球多中心Ⅲ期临床研究也在积极筹备中。
04
在非小细胞肺癌领域，目前正在开展哪些SKB264联合治疗的研究？
张力教授：根据2023 ASCO会议报道的研究数据，对于经治局部晚期或转移性NSCLC患者，尤其是EGFR突变患者，SKB264展示出令人鼓舞的、可持续的抗肿瘤活性和可控的安全性。鉴于此，在SKB264基础上联合其他有效的药物能否实现更多治疗获益？这是非常值得进一步研究的方向。目前，SKB264在联合治疗方面开展了多项探索研究。针对EGFR突变NSCLC人群，SKB264与三代EGFR-TKI奥希替尼一线联合治疗的Ⅱ期拓展研究在今年1月获批开展，期待这两种药物的强强联合可以获得更长的PFS和OS数据。这项研究的开展对于东亚NSCLC患者具有重要意义，尤其是对于EGFR突变率非常高的中国患者人群。
对于驱动基因阴性晚期NSCLC，因为SKB264的海外权益已授权给默沙东，科伦博泰和默沙东在全球针对多个瘤种开展了SKB264联合帕博利珠单抗（抗PD-1单抗）的II期临床试验，包括SKB264联合帕博利珠单抗±化疗用于晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期临床研究。此外，SKB264在国内开展了与抗PD-L1单抗（科伦博泰KL-A167）联合，一线治疗驱动基因阴性NSCLC的临床研究，初步显示了良好的疗效。
综上，针对EGFR突变和野生型NSCLC患者，SKB264联合奥希替尼或PD-1/L1抑制剂作为一线治疗方案的II期研究正在进行中，期待这些研究能尽快获得很好的结果，推动III期临床试验开展，最终为中国和全球的肺癌患者带来福音。
05
作为国产新型抗肿瘤药物的佼佼者，SKB264已通过临床研究数据证明其疗效和安全性，在三阴性乳腺癌和NSCLC获CDE突破性疗法认定。您对SKB264未来探索有哪些期待和展望？
张力教授：SKB264的化学结构和独特ADC策略是其获得惊艳疗效的基础。SKB264是由科伦博泰享誉国际的ADC研发平台—OptiDC研发的具有代表性的靶向TROP2的创新ADC，通过重组抗TROP2人源化单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的TROP2发挥靶向作用，采用专有的毒素-连接子策略（Kthiol设计策略），该策略通过将新型不可逆的抗体偶联技术、pH 敏感毒素释放机制和均匀加载药物抗体比值（DAR）7.4 的中等活性毒素（新型拓扑异构酶I抑制剂）相结合，实现了ADC安全性和有效性之间的优化平衡。总体而言，SKB264是一种组合比较理想的ADC药物。
目前SKB264正在NSCLC、三阴性乳腺癌（TNBC）、HR+/HER2-乳腺癌以及我国常见的鼻咽癌等多个癌种中进行单药或联合方案的临床研究，未来将会有更多数据释放。期待SKB264在后续的Ⅱ/Ⅲ期临床研究获得更多优秀数据，早日获批上市，造福全球肿瘤患者。
参考文献：1. Wenfeng Fang， et al. SKB264 （TROP2-ADC） for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. Abstract 9114， Poster Session， 2023 ASCO.
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