编者按:2015年10月18日上午,北京胃肠肿瘤精准医疗国际高峰论坛暨CGOG年会2015现场,《肿瘤瞭望》记者邀请韩国高丽大学Yeul Hong Kim教授、中国人民解放军第307医院徐建明教授和北京大学肿瘤医院李健教授从腹腔镜治疗、免疫治疗、胃癌耐药干预、精准治疗及营养干预等方面全面分析了目前的胃癌治疗策略。
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从左到右:徐建明教授(中国人民解放军第307医院)、Yeul Hong Kim教授(韩国高丽大学)、李健教授(北京大学肿瘤医院)
腹腔镜手术治疗进展期胃癌的益处
Yeul Hong Kim教授:由于我是一名肿瘤科医生而非外科医生,因此无法直接回答该问题。我的外科医生同事正在开展相关临床研究去证实腹腔镜手术相对于开腹手术治疗进展期胃癌是否具有优势,相关数据可能很快问世。若外科治疗晚期胃癌想要取得较好疗效,腹腔镜手术操作熟练的外科医生在其中发挥非常重要的作用。
胃癌患者围术期的营养支持
Yeul Hong Kim教授:患者有胃部恶性肿瘤,在一定程度上会影响营养吸收,对患者的营养支持就比较困难。为了提高患者的营养状态,肠外营养格外重要。另外,早期切除肿瘤和保持胃肠道连续性对提高患者营养状态也很有帮助。
胃癌耐药的主要机制及干预
徐建明教授:胃癌化疗药物的耐药机制很多。药物转运代谢是其中之一,一般所说的多耐药基因均与目前常用的化疗药物包括靶向药物(如TKI相关靶向药物)的胞内胞外转运有关。其次,耐药也与肿瘤微环境如基质蛋白和血管等相关,抗血管生成药物即可作用于肿瘤微环境。肿瘤干细胞也是耐药的重要原因之一,现在也有研发针对肿瘤干细胞的药物。此外,耐药与基因变异有关,这也是最近研究的热点。实际上,化疗药物耐药的干预尚未获得很好进展,大家都在尝试,真正能够运用到临床克服耐药的治疗还比较少。
李健教授:耐药机制主要包括两方面,即肿瘤自身原因和肿瘤微环境改变。对于化疗药物耐药的克服实际上并无明确办法,对于具体耐药机制进行针对性处理很少见。临床中通常采用的方法是一种药物耐药后更换另一种药物,并不像靶向药物可以针对耐药机制去设计新药物,化疗药物和分子靶向药物存在很大区别。
胃癌免疫治疗的现状与发展
Yeul Hong Kim教授:现在有很多针对胃癌免疫治疗的临床试验正在开展,主要针对免疫信号通路靶点进行治疗。这些新药包括PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)和Keytruda(pembrolizumab)。从这些临床试验初步结果可以看出它们具有很大的潜力,超过20%对传统治疗无效的胃癌患者对这些药物有反应。另一个有趣现象是它们的治疗有效时间长于传统化疗药物,这为胃癌患者带来了新希望。我们需要寻找和采用一些分子标志物去选择能从这种治疗中获益的患者。目前来讲,PDL-1可能是其中一种分子标志物。
徐建明教授:免疫治疗是胃癌治疗的一个方向,现在主要是针对PDL-1的表达水平,包括其在肿瘤细胞及周围免疫细胞中的表达,但两者之间无太大关联。所以韩国学者开展的一项样本量较小的临床研究的有效率不太高,大概20%左右。如何找到更合适的分子标志物从而使更多患者获益,可能是未来大家感兴趣的研究方向。
精准治疗胃癌的研究进展
徐建明教授:我们科室目前开展相对较好的是胃癌蛋白质组学研究,现在进行了一项人类正常胃蛋白质组学研究,正在撰写相关论文,可能是世界首次报道人正常胃不同分区蛋白质组学的正常范围。另外,我们也正在研究胃癌不同区域的蛋白质组学特点,并将其与胃正常蛋白质组学结果比较。去年Nature上发表的一篇文章讲述了人体中每个器官的肿瘤特性是不一样的。我们也做了很多胃癌患者的蛋白质组学分析,但样本量相对不足,还需继续补充。去年Nature上发表的文章提到胃癌的分子分型分成4个亚型,但实际上其用于指导临床还有很长的路要走,蛋白水平是否与临床有更好的联系尚不明确,我们未来可能会在基因层面上对其补充。
胃肠间质瘤的精准治疗及基因分型
李健教授:胃肠间质瘤(GIST)是最早采用精准治疗的疾病,其发病机制被发现后,即研发出了相应治疗药物,这也是这种疾病治疗效果较好的重要原因。因为精准治疗药物的存在,患者生存期明显延长,总生存时间大概延长3倍。从安全性角度来讲,精准治疗也会带来一些不良反应,但与细胞毒性不同,细胞化疗药物对细胞代谢较快的脏器会造成影响。精准靶向药物虽然避免了广谱损伤,但因具有特定靶点,而靶点不一定聚集在肿瘤内部,有些正常组织也会存在,换言之,只要有靶点表达,就会有不良反应。但相对来讲,这种不良反应较少。很多的多靶点抗肿瘤药物不良反应相对较多,有些甚至不少于细胞毒药,这也是今后需克服的问题。
GIST最主要的两个突变是KIT和PDGFRA基因突变,占所有GIST的80%~85%,其他都是排他性的。我们尚不知道另外15%~20%基因分型的GIST被称为野生型,但现在也在逐渐被破解,其中,50%的患者会出现琥珀酸脱氢酶(SDH)缺失,另外有少部分患者出现BRAF基因突变。所以,野生型GIST中有约40%的患者未找到特殊的基因类型,也是治疗难点。总体来讲,绝大多数GIST患者都能找到基因突变位点。我所说的特殊药物,举例来说,野生型患者中小部分有SDH缺失,这部分患者的驱动基因是胰岛素生长因子-1(IGF-1)受体,其过表达是此类GIST发生发展的原因。而目前针对IGF-1受体的抑制剂已被研发出来,相关临床研究正在开展中,若能获得阳性结果,这类患者将会有更好的治疗药物可用。