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对于驱动基因阴性非小细胞肺癌，一线化疗联合免疫治疗是标准治疗方案，然后寡残留病灶的处理策略需要继续探索。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授团队开展的一项“巩固立体定向放疗用于寡残留患者的研究”，为这种治疗方式在寡残留患者中的应用提供了循证依据（摘要号14P）。

 

 

 

靶向PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合化疗是驱动基因突变阴性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。本课题组既往研究表明，一线或后线免疫治疗后有临床获益且达到寡残留（oligo-residual disease，ORD）状态的驱动基因突变阴性的转移性NSCLC，巩固立体定向放疗（SRT）可带来生存获益。然而，关于一线化免联合治疗后ORD人群巩固性SRT的安全性和有效性的前瞻性数据仍然有限。因此，本课题组启动一项前瞻性、单臂II期试验（NCT04767009），以评估驱动基因突变阴性的转移性NSCLC患者在一线化免联合治疗后有临床获益且达到ORD状态的人群中进行巩固性SRT的安全性和有效性。

 

 

本研究主要入组标准包括：经病理确诊为IV期NSCLC，无常见驱动基因突变（包括EGFR、ALK和ROS1），接受一线免化治疗后有临床获益（达到部分缓解、疾病稳定状态维持超过6个月）且达到ORD状态。根据基线是否脑转移分别定义颅内ORD和颅外ORD。根据EORTC-ESTRO共识，颅外ORD定义为：基线无脑转移或脑转移达到完全缓解的患者，颅外残留病灶少于5个且局限于3个器官以内（原发肿瘤计入累及病变/器官）。根据JLGK0901研究，颅内ORD定义为：颅外病灶无进展且颅内残留病灶≤10个、最大病灶直径<3cm、最大肿瘤体积<10ml、总累积体积≤15ml。本试验最终纳入59例受试者。入组的患者接受针对所有残留肿瘤病灶的巩固性SRT治疗。在巩固性SRT期间和之后，维持免疫治疗2年或直到疾病进展或不可耐受的毒性。随访期间前两年每9周、此后每12周进行系统性影像学评估。主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从开始一线化免联合治疗到疾病进展或死亡的时间。次要终点包括毒性和总生存期（OS）。除了报告所有入组患者的终点外，将本院同一时期接受一线化免联合治疗后寡残留但仅接受全身治疗的NSCLC患者纳入前瞻性观察性队列，并采用1:1倾向性评分匹配（PSM）以调整与治疗相关的预后因素相关的潜在偏差，构建观察性对照；比较实验组和观察性对照组的生存结局。

 

 

本试验最终纳入59例受试者。基线脑、骨和肝转移分别为22例（37.3%）、22例（37.3%）和3例（5.1%）。此外，对诱导化疗免疫治疗的最佳反应为PR和持续SD的受试者分别为40例（67.8%）和19例（32.2%）。所有患者均接受了巩固性SRT治疗，从诊断为转移性疾病到开始巩固性SRT治疗的中位时间间隔为4.17个月（IQR 3.27-8.30）。

 

中位随访时间为14.80（IQR 10.27-23.53）个月，19例患者出现进展性疾病（PD），其中5例为颅内PD，14例为颅外PD。所有患者的中位PFS为29.0个月[90%CI 13.97-Not Reach(NR)]，下边界超过10.0个月，即试验达到了主要终点。1年和2年PFS率分别为74.2%（90%CI 64.3%-85.7%）和54.2%（90%CI 42.3%-69.4%）。同时，在22例接受脑部SRT治疗的颅内ORD的患者中，有8例发生了PD（颅内PD 4例，颅外PD 4例）。该亚组的中位PFS为17.30个月（90%CI 12.33-NR），1年和2年PFS率分别为80.2%（90%CI 64.9%-99.1%）和42.5%（90%CI 25.2%-71.9%）。

 

 

截止随访结束时，3例患者死亡。中位OS未达到（90%CI NR），2年OS率为88.9%（90%CI 77.9%-100%）。在接受脑部SRT治疗的颅内ORD的患者中，2例患者死亡，中位OS未达到（90%CI NR）。

 

 

58例患者（98.31%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs是肺炎（28.81%）和贫血（27.12%），其次是血小板计数减少（23.73%）、中性粒细胞计数减少（23.73%）和恶心（22.03%）。TRAEs≥3级患者13例（22.03%）。没有由TRAEs导致的死亡。

 

经PSM构建了一个包含59例患者的观察性对照队列。单独化免联合治疗组的中位PFS为9.4个月（90%CI 7.47-13.30），中位OS未达到。与单纯化免联合治疗相比，在化免联合治疗基础上加用巩固性SRT可显著改善PFS（P<0.0001）和OS（P=0.034）。在颅内ORD患者中，加用巩固性脑部SRT也与PFS改善相关（P=0.0032）。此外，通过单因素和多因素COX回归分析，与单独化免联合治疗相比，在化免联合治疗中加入巩固性SRT是获得更好的PFS（HR 0.286，90%CI 0.179-0.457，P<0.001）和OS（HR 0.229，90%CI 0.078-0.667，P=0.023）的独立因素。

 

 

 

巩固性SRT可显著改善一线化免联合治疗后寡残留的转移性NSCLC患者的预后，并具有可控的毒性。本研究为寡残留患者中巩固性SRT的应用提供了循证依据，未来需要在随机对照试验中进一步验证。