编者按：随着临床对HER2阴性乳腺癌靶点挖掘的日益深入，广泛存在于乳腺癌细胞的Trop-2蛋白成为备受关注的精准治疗靶点。靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）脱颖而出，先后通过ASCENT研究、TROPiCS-02研究获批了三阴性乳腺癌（TNBC）及激素受体(HR)阳性晚期治疗适应症。未来，SG将通过一系列临床研究，实现在HER2阴性乳腺癌领域的布局。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授将为各位读者解读SG在HER2阴性乳腺癌的应用与发展，为临床诊疗带来更广阔的思路。

 

张剑教授：HER2阴性乳腺癌包括HR阳性和HR阴性两个亚型。目前，已有一系列针对HER2低表达的临床研究显示了抗HER2治疗的有效性。DESTINY-Brest04研究、DESTINY-Breast06研究中T-DXd在HER2低表达的治疗中展现了良好的结果，RC48等也在该领域不断开拓，但囿于HER2低表达人群有限，抗HER2治疗并非主要治疗手段。在BRCA1/2突变方面，PARP抑制剂带来了新的治疗机会，然而即便在TNBC患者中，BRCA突变阳性患者也仅占11%左右，可获益人群较少。CDK4/6抑制剂在HR阳性患者的治疗中逐步站上了历史的舞台，尤其是随着其在国内进入医保，将极大改善患者的生存，但也仅适用于HR阳性患者。PI3K/AKT/mTOR通路也备受关注，一系列基于该通路的靶向药物也在开发中，比如TNBC中较为常见的PTEN失活或下调为未来的精准治疗带来了空间；HR阳性患者PI3Kα的比例约有40%~50%，以Alpelisib为代表的PI3Kα抑制剂也已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准；此外，以依维莫司为代表的mTOR抑制剂依维莫司、新型AKT抑制剂也在为患者的精准治疗带来更多贡献。但上述靶点的探索并未完全解决TNBC和HR阳性乳腺癌的精准治疗需求，还需要我们进一步探索。

 

众所周知，实体瘤细胞表面普遍存在一种名为Trop-2的跨膜蛋白，在TNBC和HR阳性乳腺癌中广泛存在，具有促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤细胞迁移、侵袭和抗调往能力，是开发新型ADC的理想靶点。由此针对Trop-2开发的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）已经在ASCENT等临床研究中取得了较好的结果。SG的药物抗体比约为7.6:1，且存在“旁观者效应”，其疗效表现与Trop-2表达高低无关，适用范围更广。如今，SG已在TNBC和HR阳性乳腺癌中获得了独特的治疗地位，其治疗TNBC的适应症也获得了我国批准，我们期待其在HR阳性乳腺癌的适应症也能尽快在我国获批。

 

张剑教授：如上所述，HER2阴性患者包括HR阳性和阴性，SG在此两类亚型中都进行了探索。对于HR阴性/HER2阴性乳腺癌（TNBC），Ⅲ期ASCENT研究显示：在二线及其后的多线治疗中，SG相较于医生选择的治疗方案（TPC），ORR为35%vs 5%，mPFS为5.6个月vs 1.7个月（HR=0.39，95%CI：0.31~0.49，P＜0.001），mOS实现翻倍，为12.1个月vs 6.7个月（HR 0.48，95%CI：0.38~0.59，P＜0.001）。亚组分析显示SG带来的疗效改善并不依赖于患者Trop-2水平的变化，也与BRCA突变状态无关，符合入组人群全获益的特征。在生活质量方面，ASCNET研究对患者生活状态、体能状况评分等进行了专业的生活质量量表审查，结果发现SG与TPC相比生活质量评分并无下降，在部分评分中取得了更突出的成果。总之，这些惊艳的结果令人印象非常深刻。

 

对于HR阳性的乳腺癌，SG也通过Ⅲ期TROPiCS-02的临床进行了探索。该研究结果与ASCENT研究非常接近，在多线治疗的难治性HR阳性乳腺癌当中，SG与TPC相比，mPFS为5.5个月vs 4.0个月（HR=0.66，95%CI：0.53~0.83，P=0.0003），mOS也有相应获益，为14.4个月vs11.2个月（HR=0.79，95%CI：0.65~0.96，P=0.02）。

 

基于上述研究，FDA批准了SG在TNBC和难治性HR阳性乳腺应用的适应症，我国的CBCS指南将其作为可选的推荐方案，并纳入罗列了相应的循证医学证据。我们非常期待在我国患者中更好的应用SG，再现ASCENT研究和TROPiCS-02研究的结论，也希望在我国能有更多真实世界数据去进一步证明SG在HER2阴性乳腺癌中的疗效，为我国患者带来更多获益。

 

张剑教授：Trop-2 ADC SG已在后线治疗做出了非常重要的贡献，我们对它抱有的期待更多。首先我们希望有更多的研究将SG的应用从后线向前线推进。SG正在开展的一项Ⅲb期ISIdE研究（NCT05552001），即在一线化疗联合±靶向/免疫经治失败的、（新）辅助化疗±免疫治疗进展的、手术或放疗等根治性治疗结束6个月内复发的TNBC患者中，尝试二线应用的疗效。Ⅲ期ASCENT-03研究（NCT05382299）、ASCENT-04研究（NCT05382286）则继续向前探索SG或SG联合帕博利珠单抗一线应用的效果。从晚期继续往早期进发，Ⅲ期ASCENT-05研究（NCT05633654）正在研究SG联合帕博利珠单抗强化辅助治疗是否可以改善non-pCR的TNBC患者预后；SASCIA研究（NCT04595565）则进一步将强化辅助治疗扩大到了HER2阴性患者群体。新辅助治疗方面，Ⅱ期临床研究（NCT05675579）正在探索SG联合帕博利珠单抗的pCR状况。总之，一个药物的生命周期长短取决于我们的创新与探索，从后线到前线，SG给了我们更多期待。

 

立足我国临床现状，我们殷切期待SG可以在中国尽早真正实现广泛可及，以积累更多中国患者的诊疗数据，这对我们而言非常重要。再者，我们也期待SG在联合用药方面寻求更多突破，探索联合PARP抑制剂、化疗、内分泌治疗等不同的治疗策略，为乳腺癌诊疗打开思路。最后，我们非常期待SG能够尽快明确在乳腺癌治疗格局中的准确定位与用药线序，这需要我们在临床实践中寻找真实的答案，从而为中国乳腺癌事业发展提供更多助力。