编者按：现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授推出临床进展系列栏目——“钟”声“惠”言，通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，推动临床诊疗实践水平的提升。

 

本期栏目中，韩宝惠教授和钟华教授将与我们一起回顾2022年肺癌研究进展。从非小细胞肺癌（NSCLC）到小细胞肺癌（SCLC）领域，从驱动基因的靶向治疗到PD-1/L1免疫治疗，从国际研究的数据更新到国产原研方案的精彩亮相，从晚期解救治疗到早期围术期治疗……2022年肺癌领域的“成绩单”可圈可点，为患者点亮一盏盏希望之灯。

 

 

韩宝惠教授：首先感谢《肿瘤瞭望》的邀请。恶性肿瘤仍然是对人类健康威胁最大的疾病之一，而肺癌无论是发病率还是死亡率都位居恶性肿瘤前列，不幸中的万幸是，现代肿瘤精准诊断和治疗在肺癌中体现的尤其明显，新治疗策略的出现改善了患者的预后，提高了患者的生存质量。整体而言，在非小细胞肺癌领域，无论是在靶向治疗领域，还是在免疫治疗领域，今年还是取得了一些很重要的进展，主要体现在以下几个方面：

 

●首先，罕见及难治靶点的药物研发继续保持热度。精准治疗的前提是精准诊断，由此，肺癌出现了很多不同的基因分型，包括少见突变类型。由于肺癌患者人口基数较大，即使较低的突变比例仍然代表了较大的患病群体，在此背景下，少见/难治突变的药物研发成为一个重要的方向，包括EGFR插入突变、HER-2突变、RET融合、NTRK融合及ROS1融合等均有重要研究进展。

 

●其次，抗体偶联药物的研发逐渐火热，有望开辟肺癌诊疗新赛道，在耐药及难治突变领域可能会带来一些惊喜，尤其是TROP-2等靶点，非常值得关注，有望为解决耐药提供新的思路。

 

●最后，民族企业药物研发继续蓬勃发展，这一点在EGFR通路及针对PD-1的免疫检查点抑制剂方面，体现的尤其明显，目前，已经有多款针对PD-1的免疫检查点抑制剂公布了相关注册临床研究数据，多款三代EGFR-TKI也陆续公布了其一线及后线的疗效及安全性数据，有望在不久的将来为这部分患者的治疗带来新的选择。除了进口药物外，有了更多民族企业产品的选择，也为肺癌的慢病化提供了机遇。

 

钟华教授：感谢《肿瘤瞭望》的邀请。刚刚韩教授主要盘点了2022年非小细胞肺癌（NSCLC）领域的进展，在小细胞肺癌（SCLC）领域，也取得了一些进展。包括：

 

●第一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂获得成功，有望为这部分患者，尤其是中国患者的治疗带来新的治疗选择。

 

●多靶点抗血管生成治疗药物——安罗替尼，联合传统的含铂双药治疗，在广泛期小细胞肺癌的前线治疗取得不错的效果，最新数据由我们科室发表于Lung Cancer杂志。

 

●部分新机制的药物有了初步的数据。

 

●此外，部分研究公布了其长期随访的数据，为临床治疗策略的制定提供了更加充分的循证医学证据。

 

 

 

韩宝惠教授：这一点在EGFR这条通路体现的尤其明显，在这条通路中，最早在一线及后线获批的药物是进口的奥希替尼，随后国产的阿美替尼、伏美替尼等药物均获得批准上市，增加了临床医生和国内患者的治疗选择。且这些研究均入组中国患者，因此国人用药的数据更加充分。FURLONG研究发现，伏美替尼一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，展示了更好的疗效。独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44（95%CI：0.34–0.58；P<0.0001）。

 

今年，多款三代EGFR-TKI的关键数据陆续公布。在后线治疗领域包括：

 

●Limertinib的IIb期扩大队列研究显示，160mg，口服，每日两次剂量的该药物治疗携带继发性T790M突变的患者，ORR为68.8%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为11.0个月，此外，药物的入颅脑效果良好，颅内ORR为56.1%，DCR为100%，颅内中位PFS为10.6个月。

 

●贝福替尼的II期临床研究则提示，贝福替尼治疗携带继发性T790M突变的患者，ORR和中位PFS分别为67.6%和16.6个月，基线有脑转移和无脑转移的患者，接受贝福替尼治疗的ORR分别为68.6%和67.0%。

 

●BPI-7711后线治疗携带继发性T790M突变的晚期NSCLC患者中，其独立评审委员会评估的ORR为64.6%，DCR为89.8%，中位PFS为12.2个月，中位OS为23.9个月。

 

这些药物均有可能为患者提供重要的治疗选择。也希望后续，民族企业可以研发出更多高效、低毒的药物。

 

 

钟华教授：谢谢。整体而言，今年晚期NSCLC免疫治疗领域有许多新的药物以及既往研究更新后的数据。

 

●在后线治疗领域，RATIONALE-303研究提示，既往接受过含铂双药治疗后疾病进展的患者，给予替雷利珠单抗的疗效优于多西他赛的化疗。在这项研究中，免疫治疗和化疗组的中位OS分别为17.2个月和11.9个月，HR=0.64，P＜0.0001；而在PD-L≥25%的人群中，效果更好，两组中位OS分别为19.1个月和11.9个月，HR=0.52。两组ORR分别为22.6%和7.1%。

 

●在一线治疗领域，西米普利单抗公布了其联合化疗的数据。结果发现，两组中位OS分别为21.9个月和13.0个月，12个月OS率分别为65.7%和56.1%，两组中位PFS分别为8.2个月和5.0个月，HR=0.56，P＜0.0001，12个月的PFS率分别为38.1%和16.4%，两组ORR分别为43.3%和22.7%，分别有2.6%和0%的患者评估为CR，中位DOR分别为15.6个月和7.3个月。特瑞普利单抗同样公布了一线数据，结果发现，两组中位PFS分别为8.4个月和5.6个月，HR=0.49，P＜0.0001，两组中位OS分别为未达到和17.1个月，HR=0.69，P=0.0099。2年OS率分别为72.8%和33.9%。

 

●在新靶点领域，CITYSCAPE研究发现，在PD-L1≥1%的患者中，在抗PD-L1的基础上联合针对TIGIT的抗体，最终分析时，两组ORR分别为38.8%和20.6%，P=0.013。PD-L1高表达患者两组ORR分别为69.0%和24.1%，而PD-L1表达1~49%的患者ORR相似，分别为16%和18%。中位PFS分别为5.6个月和3.9个月，HR=0.62，P=0.013，两组中位OS分别为23.2个月和14.5个月，HR=0.69，P=0.093。当然，需要大家注意的是，III期临床研究中，中期分析并未达到预设的显著性水平，为这一组合增加了一些不确定性。

 

●在长期随访数据方面，KeyNote-042研究公布了其单药治疗PD-L1≥1%的患者的数据。结果显示，全组患者中位随访时间61.1个月，在PD-L1≥50%的患者中，两组中位OS分别为20.0个月和12.2个月，HR=0.68，5年OS率分别为21.9%和9.8%；在PD-L1≥20%的人群中，两组中位OS分别为18.0个月和13.0个月，HR=0.75，5年OS率分别为19.4%和10.1%；在PD-L1≥1%的人群中，两组中位OS分别为16.4个月和12.1个月，HR=0.79，5年OS率分别为16.6%和8.5%。

 

 

韩宝惠教授：免疫治疗率先在后线拉开了肺癌的治疗序幕，并逐步拓展到一线治疗领域。进一步将免疫治疗前移到术前新辅助、术后辅助等领域是目前的趋势。

 

●在术前诱导领域，LCMC-3研究公布了阿替利珠单抗单药新辅助治疗早期患者的疗效数据。这项研究耗时3年，共纳入181例患者，其中94%的患者完成两周期的阿替利珠单抗治疗，在PD-L1＜1、1%~49%和≥50%的患者中，MPR分别为11%5%和33%，P=0.01，全组患者1年、2年、3年的DFS率分别为87%、76%和72%。

 

●术后辅助治疗领域，较重要的研究是KeyNote-091研究。该研究中，两组中位DFS分别为53.6个月和42.0个月，HR=0.76，P=0.0014，两组中位OS均未达到，HR=0.87；在PD-L1≥50%的人群中，两组分别有32%和38%的患者出现终点事件，中位DFS在两组均未达到，HR=0.82，P=0.14。两组3度以上不良反应发生率为34%和26%，并分别导致了20%和6%的患者治疗终止。

 

●在局部晚期患者中，PACIFIC-6研究数据公布，即序贯放化疗后的维持治疗。大家知道，基于III期PACIFIC研究，对于不可手术的III期非小细胞肺癌患者，如果接受同步放化疗后疾病未进展，则给予12个月的度伐利尤单抗治疗，这是当前的标准治疗。PACIFIC-6研究是一项多中心、开放标签、单臂临床研究，符合入组标准的患者接受序贯放化疗，患者接受至少两个周期化疗，放疗剂量60Gy±10%。中位PFS为10.9个月，12个月PFS率49.6%，21.4%的患者出现死亡事件，12个月和24个月的OS率分别为84.1%和69.8%，患者ORR为17.1%，中位DOR尚未达到。

 

 

韩宝惠教授：基于CASPIAN研究及IMpower-133研究，度伐利尤单抗和阿替利珠单抗已经成为这部分患者的一线新的治疗选择。

 

今年，斯鲁利单抗公布了其一线治疗小细胞肺癌的疗效及安全性数据。结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月和10.9个月，HR=0.63，P＜0.001，两组1年OS率分别为60.7%和47.8%，2年OS率分别为43.1%和7.9%。两组中位PFS分别为5.7个月和4.3个月，HR=0.48，两组ORR分别为80.2%和70.4%，中位DOR分别为5.6个月和3.2个月。

 

另一款比价比较重要的免疫治疗是SHR-1316，这是一款针对PD-L1的人源化单克隆抗体。研究发现，化疗联合SHR-1316的患者，两组中位OS分别为15.3个月和12.8个月，HR=0.72，P=0.0017，1年的OS率分别为62.9%和52.0%，2年OS率分别为31.3%和17.2%；两组中位PFS分别为5.8个月和5.6个月，6个月PFS率分别为49.4%和37.3%，12个月的PFS率分别为19.7%和5.9%，两组ORR分别为70.4%和65.9%，中位响应持续时间分别为5.6个月和4.6个月。

 

钟华教授：2020年，FDA批准了卢比卡丁二线治疗广泛期小细胞肺癌的适应症。但是，在卢比卡丁基础上，进一步联合阿霉素的疗效令人失望。在临床研究中，联合治疗组和对照组的中位OS为分别为8.6个月和7.6个月，HR=0.90，P=0.70，研究未达到预设的显著性水准。12个月、18个月和24个月的OS为率相似；两组中位PFS均为4.0个月，HR=0.83，12个月PFS率分别为11%和4%，两组ORR分别为32%和30%，中位DOR分别为5.7个月和3.8个月，HR=0.58。

 

PARP在DNA损伤及修复过程中发挥重要作用，体外试验中，获得性同源重组修复缺陷的肿瘤，接受PARP抑制剂的治疗可导致合成致死，但临床试验的结果令人失望。研究发现，奥拉帕利每日两次、每日三次及安慰剂，三组联合化疗的中位PFS分别为3.7个月、3.6个月和2.5个月，与安慰剂组相比分别为HR=0.76和HR=0.86，P=0.18和P=0.16，差异无统计学意义。OS的差异无统计学意义。奥拉帕利每日两次、每日三次及安慰剂组6个月OS率分别为69%、66%和66%。

 

本单位的一项单臂研究则为血管靶向治疗在广泛期小细胞肺癌中的应用提供了一些线索。在这项多中心、单臂、前瞻性临床研究中，安罗替尼起始剂量根据患者一般状况，由研究医生决定（8mg，10mg或者12mg，连续口服2周，休息1周）。主要研究终点为研究者评估的ORR。全组患者的为ORR为87.2%，DCR为97.7%，中位PFS和中位OS分别为9.0个月和19.0个月。6个月和12个月的PFS率分别为72.1%和30.9%，6个月、12个月和18个月的OS率分别为89.5%、74.9%和56.5%。有脑转移的患者中位PFS和中位OS分别为6.0个月和10.5个月。从安全性看，这一治疗策略展示了良好的耐受性。3度以上不良反应发生率为58.1%，严重不良反应发生率为27.9%，没有患者因不良反应而导致死亡事件出现。

 

 

韩宝惠教授：如何实现患者的进一步精准治疗是值得探索的；基于MRD的临床疗效预测、患者复发的预警同样值得探索；此外，肺癌患者的早诊早治，关口前移，如何将更多的患者在早期就及时发现并及时干预和治疗，需要进一步研究；此外，晚期患者的耐药及其分子机制的明确，是个体化治疗的前期，需要系统分析。

 

钟华教授：非常同意韩宝惠教授的意见。我补充一点：对于均不适合靶向和免疫治疗的患者，其最佳治疗策略是什么？此外，建立更加精准的免疫疗效预测标志物，或多维度整合现有的标志物，以更好预测免疫疗效，需要我们进一步地努力和探索。