乳腺癌已成为全球第一位的恶性肿瘤，也是威胁我国女性身体健康的首位恶性肿瘤。流行病学显示，约有55-60%的乳腺癌患者存在HER2低表达（IHC 2+/ISH-或IHC1+），然而由于既往欠缺对于HER2低表达患者的理想药物，因此该人群多按照传统的乳腺癌分子分型予以治疗，效果差强人意。随着近年T-DXd在HER2低表达患者中的出色疗效表现，为HER2定义再起波澜。2021年，CSCO BC、CBCS均将HER2低表达纳入指南内容。从指南层面为我国HER2低表达的精准定义与治疗提出规范性的指导。

 

HER2低表达概念的提出源自T-DXd精准治疗的重要突破。I期DS8201-A-J101研究显示，对于HER2低表达晚期乳腺癌患者，中位既往治疗7.5线后，使用T-DXd可取得37.0%的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）达11.1个月，中位疾病控制时间（mDOR）10.4个月。在此基础上开展的III期研究DESTINY-Breast04、DESTINY-Breast06进一步探索HER2低表达晚期乳腺癌患者中T-DXd的疗效与安全性。2022年2月21日，DESTINY-Breast04试验重磅宣布达到主要研究终点，结果显示，与化疗方案相比，无论激素受体状态如何，T-DXd在PFS、OS方面均取得显著改善，续写HER2治疗的未来。

 

 

 

步宏教授：自2019年制定并发布《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》至今，随着对HER2低表达认识的积累，我们已经尝试性从病理角度在《CSCO BC指南》、《CBCS 指南》中介绍HER2低表达的概念，中国乳腺病理学组在今年启动的《乳腺癌HER2检测共识》更新计划中，除了一贯强调的HER2判读标准、质量控制及检测新技术进展外，HER2低表达将是浓墨重彩的一笔。

 

2021 CSCO BC指南

 

2021 CBCS指南

 

HER2低表达最关键的问题其概念的固化。虽然现有定义认为“IHC2+且FISH阴性、或IHC 1+”为HER2低表达，但具体界值仍不是特别明朗。下一版共识的制定策略应延续以前的IHC 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+的框架，在解读中进一步细化和明确HER2低表达的IHC 1+、IHC 2+的判读标准。

 

 

我们中国的乳腺病理学组会尽快举办专家论坛推进共识更新工作，纳入更多我们中国自己的数据，做出最适合中国人的《乳腺癌HER2检测共识》。

 

杨文涛教授：对于病理医生而言，HER2低表达面临的首要问题是判读。长期以来，临床主要关注HER2是否为阳性，因此病理医生很重视浸润性癌是否为IHC 3+，也会重视IHC 2+的判读以确认是否需要联合原位杂交检测进一步确定HER2状态。但对于HER2低表达中IHC 0与1+的区分关注度欠缺，因此病理医生对HER2免疫组化判读的关注点需要有所改变。

 

其次，正如步教授所言，HER2低表达的判定标准仍需进一步完善。虽然对于HER2低表达已有了初步定义，但临床实践中我们也关注到IHC 0-1+之间存在指南未能涵盖的病例，例如无法忽略的胞浆染色、未达到10%但染色中-强的……。2021年SABCS会议中，DAISY研究（Abstract PD8-02）显示，HER2 IHC 0队列亦能从抗HER2的抗体偶联药物T-DXd中获益，这从侧面反映了HER2低表达的标准有待于进一步完善。我们期待纳入更多HER2 0-1+病例的临床研究的结果，以更好地将病理判读标准与临床疗效结合起来。

 

DAISY研究

 

HER2低表达的诊断也受到许多检测前、检测中的因素影响。由于HER2低表达异质性更强，因此更容易导致患者新辅助治疗前后、原发灶与复发转移灶检测结果的差异。HER2低表达的检测更容易受到组织处理不佳的影响，检测前规范标准的组织处理越来越凸显其重要性。在检测中环节，不同HER2免疫组化抗体对HER2低表达检测的敏感性可能存在差异；全自动免疫组化仪的定期维护矫正、规范的对照设立也对HER2低表达检测非常重要。因此，标本的规范化处理和检测流程的标准化，都是HER2低表达检测所面临的挑战。

 

总而言之，在HER2低表达检测越来越重要的今天，我们需要更加关注检测前标本处理的规范化及检测流程的标准化，也需要重视判读的精准化。病理医生需要与临床及患者更充分地沟通，必要时可能需要更换蜡块、需要多点活检。特别期待人工智能（AI）、mRNA水平检测、循环肿瘤细胞、无创影像等新技术的发展，能够帮助我们更好的界定HER2低表达人群，以筛选出对相关药物能够有更好疗效的患者。

 

刘月平教授：在《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》发布后，我们在全国范围内组织了多次培训，但过去由于HER2低表达人群无法从现有抗HER2治疗药物中获益，我们仅强调了IHC 3+或IHC 2+中HER2阳性的判读，而忽视了IHC 1+与IHC 0。在HER2低表达方面，临床与病理均尚无特别好的经验，如何将IHC 1+与IHC 0区分，怎样设定参考标准都亟待解决，如步教授、杨教授所言引入辅助检测工具、建立标准的检测流程，并加强临床与病理的认知非常重要。

 

在HER2 IHC 0和IHC 1+的区分方面，2021年SABCS年会中美国病理学家协会（CAP）对全球1452家病理实验室的数据分析显示（Abstract P1-02-02），不同中心对IHC 0、IHC 1+判读的一致性最低，仅有25%。因此，精准检测IHC 0和IHC 1+非常必要。我国HER2指南将IHC 0定义为“细胞无染色；或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的弱染色”，但10%的阈值都是靠病理医生去判读的，必然存在人与人之间一致性的差异，期待AI辅助技术的应用能够解决这一问题。

 

Abstract P1-02-02 CAP调研：对80个关键 HER2 IHC评分的判读分析

 

在HER2低表达的异质性方面，IHC 1+ 、IHC 2+患者的异质性非常明显，因此过去仅强调IHC 3+ 、IHC 2+ 、IHC 1+ 的报告方式可能不再使用。欧美如今已基于HER2低表达的研究进展更新了其指南与共识，强调对IHC 1+ 、IHC 2+的患者坚持显微镜倍数法则进行判读的精准性，避免误判、漏判。我想在我国下一版共识的更新中，需要将HER2表达的具体情况进一步明确并与临床同步，以减少HER2低表达异质性对治疗的影响。

 

HER2低表达的时间、空间异质性更加明显，过去国内或ASCO/CAP的指南并未特别强调对转移灶HER2水平的再检测。2021年 SABCS公布另一项数据中显示，原发灶HER2 IHC 0的患者中，约有8%的患者会转化为HER2-low的情况。所以新版共识将更加强调对转移灶重新进行HER2检测。

 

最后，病理医生要与临床加强交流。比如临床标本的处理时间对HER2低表达IHC 0与IHC 1+的影响如何？蜡块切下的白片是否仍推荐6周以内？等等诸如此类问题尚欠缺经验，需要我们与临床医生一起积累更多数据，为患者精准治疗带来更多获益。

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！

 

 

专家简介

 

步宏 教授

 

四川大学华西医院临床病理研究所所长

 

中华医学会病理学分会前任主任委员

 

中国抗癌协会常务理事、肿瘤病理专委会名誉主委

 

CSCO理事兼肿瘤病理专家委员会主任委员

 

卫生部全国肿瘤规范化诊疗专家委员会委员

 

杨文涛 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任，主任医师，博士生导师

 

中华医学会病理学会乳腺学组组长

 

第五版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类编委

 

国际癌症报告合作组织（ICCR）乳腺癌病理报告模板制定专家组成员

 

中国医促会病理学分会副主任委员 

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委

 

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

 《诊断病理学杂志》副主编

 

《中华病理学杂志》、 《Virchows Archiv》杂志 、 《临床与实验病理学杂志》 编委

 

刘月平 教授

 

主任医师/教授，医学博士，博士生导师

 

河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院病理科主任

 

中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组组长

 

第十三届中华医学会病理学分会委员

 

CSCO病理专家委员会副主任委员

 

中国医师协会病理科医师分会青委会副主委

 

第十二届中华医学会病理学分会青委会副主委