前言：PACIFIC研究结束了局部晚期NSCLC患者接受同步放化疗后无维持治疗的尴尬局面为这部分患者带来新的治疗手段。研究的PFS和OS结果均登顶《新英格兰医学杂志》，也是肺癌领域为数不多的PFS及OS分析均发表于这一顶级期刊的研究。近期，JCO杂志公布了该研究的5年随访数据。

 

 

 

 

PACIFIC研究探索了对于局部晚期不可手术的非小细胞肺癌患者，在标准同步放化疗后，如果未进展，给予Durvalumab维持治疗的疗效及安全性。该研究获得了PFS和OS的双阳性结果，并奠定了Durvalumab在多个国家中的治疗地位，结束了同步放化疗后只能被动观察的情况。本研究旨在提供PACIFIC研究5年随访数据及结果。

 

 

这是一项III期、安慰剂对照研究，纳入不可手术的III期非小细胞肺癌患者，PS评分0-1分，患者接受至少两周期化疗后同步放疗，放疗总剂量60~66Gy。研究基于年龄(65周岁)、性别、吸烟状态进行分层。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为Durvalumab组或者安慰剂组。Durvalumab治疗上限为12个月。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS和OS，次要研究终点包括ORR、DOR及至远处转移出现时间等。

 

 

共计709例患者随机，Durvalumab组和安慰剂组分别入组473例和236例患者，两组患者基线特点均衡可比。至2021年1月，两组分别有55.5%和65.4%的患者出现死亡事件。全组中位随访时间34.2个月，截尾患者中位随访时间61.6个月，两组分别有49%和34.7%的患者完成了12个月的治疗。疾病进展后，分别有48.5%和58.6%的患者接受后续治疗，最常见的均为化疗，两组分别为33%和35.9%。5年更新时，两组中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.72 (95% CI， 0.59-0.89)，5年OS率分别为42.9%和33.4%。两组中位PFS分别为16.9个月和5.6个月，HR=0.55。5年PFS率分别为33.1%和19.0%。

 

 

患者的OS及PFS分析

 

在不同亚组分析中均观察到了PFS和OS的获益，但在PD-L1＜1%的患者中未观察到OS的获益。

 

重要的亚组分析

 

两组至远处转移出现时间的HR=0.59。两组新发病灶出现率分别为24.2%和33.3%，脑转移出现率分别为6.5%和11.8%。两组ORR分别为29.8%和18.3%。中位DOR分别为未达到和18.4个月。Durvalumab组出现客观响应的患者，在1年、3年、5年时候，响应持续率分别为81.1%、58.7%和51.1%；安慰剂组1年、3年、5年响应持续率分别为60.5%、34.5%和0%。单因素分析发现，年龄＜65周岁、在诱导期间出现客观响应、PS评分0分、顺铂使用、亚裔人群与较好的预后有关；多因素分析发现年龄小于65周岁，非鳞癌、PS评分0分以及亚裔患者仍然与较好的OS有关。

 

 

单因素及多因素分析

 

 

这项更新后的分析证实了在同步放化疗后未进展的患者，给予Durvalumab治疗可以给患者带来持续的PFS和OS的获益。是这部分患者的标准治疗选择。

 

 

不可否认，PACIFIC研究奠定了Durvalumab在局部晚期不可手术切除患者中的重要治疗地位。除了PFS和OS结果均登顶《新英格兰医学杂志》外，该研究每年一次的数据更新总会引起业界关注，并发表于胸部肿瘤的顶尖杂志——JTO。虽然PACIFIC研究地位重要，但是，该研究有三个地方仍然有待于商榷：

 

第一，纳入突变阳性患者。在4年OS数据公布的同时，PACIFIC研究也公布了基于驱动基因突变的亚组分析。携带驱动基因突变的患者，两组中位PFS的HR值为0.94，OS的HR值为0.97。而JTO杂志也曾经发表了两篇回顾性研究的文章，探索了驱动基因突变阳性的患者接受Durvalumab维持治疗的获益。第一项研究中，携带/不携带EGFR或HER2突变的患者接受Durvalumab维持治疗，其中位PFS分别为7.5个月和未达到，P=0.04，突变组患者接受Durvalumab维持治疗后，7.5个月的PFS和PACIFIC研究中对照组患者的数据几乎相似。而另一项研究结论与此类似，在同步放化疗后单纯观察(A组)、给予Durvalumab维持治疗(B组)和给予EGFR-TKI维持治疗(C组)的数据，三组的中位PFS分别为6.9个月、10.3个月和26.1个月，其中，A组与B组相比，差异无统计学意义(P=0.993)。

 

 

携带驱动突变的患者，接受Durvalumab的疗效

 

在突变阳性的患者中，已经有部分研究开始探索同步靶放疗的疗效及安全性并得到出色的结果。中国学者做的一项小型随机对照研究发现，同步放化疗和同步靶放疗患者的中位PFS分别为24.5个月和9.0个月(HR=0.10)，OS尚不成熟；而JTO杂志发表的一项日本学者进行的小样本单臂研究发现，对于不可手术的局部晚期且携带EGFR敏感突变的NSCLC患者，给予同步靶放疗(吉非替尼联合标准剂量放疗)可较历史数据显著改善患者预后，27例患者的中位PFS为18.6个月，2年PFS率为29.6%，中位OS达到61.1个月，已经超过PACIFIC研究中位48个月左右的OS数据。

 

第二，PD-L1＜1%的患者。2020年7月，Annals of Oncology 杂志在线发表了PACIFIC研究基于PD-L1表达水平的亚组分析。若以1%作为截断值，PD-L1≥1%的患者，两组中位PFS分别为17.8个月和5.6个月(HR=0.46， 0.33–0.64)，中位OS分别为未达到和29.6个月(HR=0.59， 0.41–0.83)；而PD-L1＜1%的患者而言，两组的中位PFS分别为10.7个月和5.6个月(HR=0.73， 0.48–1.11)，两组中位OS分别为33.1个月和45.6个月(HR=1.14， 0.71–1.84)。而在本次数据更新时候，PD-L1＜1%的患者确实没有观察到OS的获益。这也是为什么在欧洲，PD-L1＜1%的患者并未获得相关的适应症。

 

第三，放疗与化疗的联合方式。尽管同步放化疗是这部分患者的标准治疗模式，但考虑到安全性，在中国只有20-25%的患者可以完成这一治疗模式，序贯放疗仍然是大部分患者的治疗选择。近期，发表于Lancet Oncology杂志的GEMSTONE-301研究则探索了给予同步/序贯放化疗后，未进展的患者给予2年的PD-L1抑制剂——舒格力单抗的疗效及安全性。数据公布时，两组中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，HR=0.64；其中，接受同步放化疗的患者，两组中位PFS分别为10.51个月和6.37个月，HR=0.66，而接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS分别为8.0个月和4.07个月，HR=0.59。两组中位OS尚不成熟，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为9%和6%。这项研究则为患者序贯放化疗后接受免疫维持治疗提供了高级别循证依据。

 

 

GEMSTONE-301研究的PFS

 

可能会有读者存在疑问，为何两项研究的PFS接近有1倍的差异呢？原因是多方面的，基线特点的不同是很重要的原因，包括分期(GEMSTONE-301研究中，IIIa-IIIc期的比例分别为29%、57%和13%；PACIFIC研究中，未入组IIIc期患者，IIIa和IIIb期患者的入组比例分别为52.9%和44.5%)、组织病理类型(GEMSTONE-301研究中最常见的类型为鳞癌，占比为69%，而PACIFIC研究中最常见的类型为非鳞癌，占比为52.9%)、驱动基因突变(PACIFIC研究允许突变患者入组，但GEMSTONE-301研究不允许)等两组之间都存在重大差异。因此，中位PFS存在差异也就不足为奇了。