目前尚缺乏保留膀胱三联疗法与根治性膀胱切除术的头对头比较随机对照试验。在2022年ASCO-GU大会上，美国西奈山医院的Alexandre R.Zlotta教授报告了一项美国多中心的匹配队列研究显示，三联疗法在无转移生存方面与根治性切除相似。
编者按：目前尚缺乏保留膀胱三联疗法与根治性膀胱切除术的头对头比较随机对照试验。在2022年ASCO-GU大会上，美国西奈山医院的Alexandre R.Zlotta教授报告了一项美国多中心的匹配队列研究显示，三联疗法在无转移生存方面与根治性切除相似。此外，犹他大学Huntsman癌症中心的Sumati Gupta博士介绍了NEXT研究，该研究初步评价了局限性MIBC患者放疗后接受纳武单抗辅助治疗的抗肿瘤活性和安全性。
膀胱癌保膀胱：三联疗法vs根治性切除
麻省总院提出保留膀胱三联疗法（TURBt＋化疗＋放疗，TMT）已有近40年，并为RTOG所采用，但尚无法完全取代根治性膀胱切除术（RC）的标准地位，临床上仅用于部分选择性患者。目前缺乏对比三联疗法和根治性切除的RCT研究，SPARE研究因种种原因早期终止。一些回顾性研究或荟萃分析所得结果有差异。该研究旨在通过匹配队列提供最佳证据，对比三联疗法与根治性膀胱切除术。
研究人员回顾性分析了703例分期为T2-T3/4aN0M0的MIBC患者，其中421例为RC患者，282例为TMT患者。为了比较同质队列，该分析中的所有患者均为单发肿瘤<7cm，无肾积水或单侧肾积水，无原位多灶癌。使用logistic回归估计治疗倾向评分，并将患者与置换患者进行3:1匹配。协变量包括年龄、性别、临床T分期、肾积水、（新）辅助化疗、体重指数、吸烟史和ECOG状态。使用调整后的Cox模型估计总生存（OS）；采用调整后的竞争风险模型估计癌症特异性生存（CSS）、无远处转换以生存、无盆腔淋巴结转移生存和无转移生存（包括远处和盆腔淋巴结转移）。主要终点是无转移生存。
配对队列共有1116例患者（834例RC患者和282例TMT患者）。匹配后，RC和TMT队列的年龄（71.3 vs 71.6%）、cT2临床分期（88 vs 90%）、肾积水（12 vs 10%）和（新）辅助化疗的使用（60 vs 65%）相似。经TMT治疗的38例患者（13%）进行了挽救性膀胱切除术。
结果显示，RC组和TMT组患者的5年无转移生存率、无远处转移生存率、无盆腔淋巴结转移生存率均无显著差异：
● 5年无转移生存率为73%vs 78%，P=0.07；
● 5年无远处转移生存率为78%vs 82%，P=0.14；
● 5年无盆腔淋巴结转移生存率为96 vs 94%，P=0.33。
然而，5年CSS率和OS率更倾向于TMT组：
● 5年CSS率为78%vs 85%，P=0.02；
● 5年OS率为70%vs 78%，P<0.001）。
不同中心的RC和TMT结果没有差异。RC患者的最终pT分期为：pT0 14%、pT1 7%、pT2 29%、pT3/4 42%和N+24%。RC围术期死亡率为2.1%，切除淋巴结的中位数为40。278例TMT患者中有57例（20.5%）出现NMIBC复发。
在缺乏随机试验的情况下，这项大型多中心当代匹配研究提供了迄今为止最好的证据，为选定MIBC患者提供了TMT支持。总体上，TMT和RC的肿瘤学治疗结果相当，证实了TMT应作为一种有效的替代方案。
NEXT研究：纳武单抗在放疗保膀胱后的辅助治疗
CheckMate274确定了纳武利尤单抗在膀胱根治性手术后辅助治疗的作用，但其在膀胱保留后的作用仍有待评估。在2022年ASCO-GU大会壁报环节中，犹他大学Huntsman癌症中心的Sumati Gupta博士介绍了NEXT研究，该研究初步评价了局限性MIBC患者放疗后接受纳武单抗辅助治疗的抗肿瘤活性和安全性。
在NEXT研究（NCT03171025）中，研究人员正在招募接受标准放化疗（CRT）的局限性MIBC患者。参与者在完成CRT后的90天内开始每4周静脉注射纳武利尤单抗480 mg（最多12剂）。前两年每3个月进行一次膀胱镜检查和基于影像学的评估。
主要终点是CRT开始后2年的无失败生存期（FFS），失败定义为局部或全身性疾病复发。此外，作者正在评估次要终点，包括毒性和生活质量（QOL）评估，并计划对外周血和肿瘤组织进行进一步的相关研究。作者报告了一项方案定义的中期安全性和有效性分析，以评估CRT和辅助纳武利尤单抗的6个月FFS率。
2017年8月3日至2021年9月28日期间，20名患者在两个中心参加了NEXT研究。纳入患者的中位年龄为76岁，临床分期范围为cT2（n=16）至cT4b（n=1），3例患者淋巴结阳性。4例患者在CRT之前接受了新辅助化疗，2例患者之前接受过BCG灌注。5-FU和丝裂霉素是最常见的放疗增敏化疗方案（n=13）。
迄今为止，纳武利尤单抗的中位周期数为6.5，中位随访时间为8.9个月。估计的6个月FFS率为88.2%（95%CI：74.2%-100%），中位无复发生存期为12.2个月（95%CI：8.8个月~NE）。5例患者出现远处复发，4例出现局部膀胱复发（3/4为T1）。
此外，虽然60%的患者发生了免疫相关不良事件（AE），但仅3例患者（15%）发现了≥3级治疗相关AE，包括转氨酶升高、腹泻和风湿性多肌痛。2例患者发生3级放射治疗肿瘤学组（RTOG）AE。在纳武利尤单抗辅助治疗的前3个月内，13例患者的QOL指标可连续评估，并且在疾病相关的身体症状、治疗副作用和功能/幸福感方面稳定，而在疾病相关的情绪方面得到显着改善症状（P=0.023）。
作者认为，这是这是首个关于CRT后辅助免疫治疗对局部膀胱癌作用的报告，其结果表明，辅助纳武利尤单抗具有良好的耐受性并具有良好的疗效。
参考文献：
[1]Alexandre R.Zlotta，et al.Multi-institutional matched comparison of radical cystectomy to trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer.ASCO-GU 2022，Abstract#433
[2]Sumati Gupta，et al.NEXT:A single-arm，phase 2，open-label study of adjuvant nivolumab after completion of chemo-radiation therapy in patients with localized muscle-invasive bladder cancer.ASCO-GU 2022，Abstract#506
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