前言：术后辅助放疗曾经是IIIa-N2患者术后的标准治疗，但由于基于的循证医学证据多数为回顾性数据，证据级别不高且部分研究的结论“互相拆台”，因此推荐级别不高。2021年，我国学者发表于JAMA Oncology的PORT-C研究发现，这部分患者接受放疗并不能改善预后。近期Lancet Oncology发表的另一项研究——Lung-ART研究同样显示，IIIa-N2患者给予术后辅助放疗并不能给患者带来获益。

 

 

 

研究背景：肺癌每年的新发病例和死亡病例分别约为200万和180万，手术是I-III期非小细胞肺癌患者的标准治疗选择，但仅有30%左右的患者在诊断时可以接受手术治疗，且患者术后仍然具有较高的局部或远处复发风险。术后辅助化疗可以给患者带来生存获益，但5年绝对获益率仅为5%左右。近年来、一代/三代TKI类药物的术后辅助应用改善了患者的DFS并提供了一个治疗选择，但仍有2/3的患者会出现疾病复发而导致病灶进展，其中，20%~40%的患者表现为疾病的局部复发。1998年，一项Meta分析发现，对于N0或N1的患者，给予局部放疗未能改善患者获益，但对于N2的患者，是否需要接受术后辅助放疗，学术界一直存在争议。本研究旨在探索对于IIIa-N2期的非小细胞肺癌患者，术后辅助放疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项开放标签、随机、III期临床研究，共在欧洲5个国家、64个研究中心进行，纳入年龄≥18周岁、组织病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者需接受手术切除(叶切或肺切)以及淋巴结探查，并证明存在N2淋巴结转移，PS评分0~2分。符合入组标准的患者按照1:1的比例进行随机化。放疗总剂量为54Gy。治疗结束后，在第3个月和第6个月进行疗效评估，前3年每6个月进行一次疗效评估，随后每年进行一次疗效评估。此外，为了分析术后辅助放疗所导致的心肺毒性，患者需每年接受一次肺功能检查。该研究的随访时长为最后一例患者入组后随访8年。主要研究终点为研究者评估的DFS，次要研究终点为OS、安全性、局部复发率及复发方式、第二原发肿瘤的发生等。

 

研究结果：从2007年8月至2018年7月，共计501例患者接受随机化，术后辅助放疗组及单纯观察组分别入组252例和249例患者，中位手术至随机化时间为4.2个月，化疗结束至放疗的中位时间为36天。分配到放疗组的患者，有4%的患者未接受放疗，接受放疗的患者中，89%的患者接受三维适形放疗，95%的患者接受标准剂量，即54Gy的放疗，3%的患者接受低于此剂量的治疗，另有1%的患者接受高于此剂量的放疗。数据分析时，全组中位随访时间为4.8年，放疗组和观察组分别有57%和61%的患者出现疾病复发或死亡，两组3年DFS率分别为47%和44%，HR=0.86，P=0.18，中位DFS分别为30.5个月和22.8个月。

 

 

两组中位DFS

 

在出现疾病复发的患者中，36%为纵膈复发，放疗组和观察组占比分别为25%和46%；21%为脑复发，放疗组和观察组分别为24%和18%；48%的患者为颅外转移，放疗组和观察组分别为49%和47%。共有201例患者出现死亡事件。放疗组和观察组分别为41%和42%，多数患者均因疾病复发而导致死亡，此外，放疗组和观察组分别有16%和2%的患者因为心肺疾病而导致死亡，另有5%和1%的患者因第二原发肿瘤而导致死亡。两组3年OS率分别为67%和69%，HR=0.97。

 

 

两组复发方式

 

两组全因任何级别的早期不良反应发生率分别为89%和74%，其中，3度及以上不良反应发生率分别为12%和8%；任何级别全因迟发性不良反应发生率分别为78%和62%，其中，3度以上迟发不良反应发生率分别为11%和5%。两组最常见的3度及以上不良反应发生率为：肺炎(6%和＜1%)、淋巴细胞下降(4%和0%)以及乏力(3%和＜1%)。

 

 

患者的安全性数据

 

研究结论：对于IIIa-N2的非小细胞肺癌患者，术后给予三维适形放疗，并未改善患者预后，因此，并不能作为这部分患者的常规推荐。

 

 

临床上，IIIa-N2患者术后是否应当接受放疗一直存在极大的争议，而这一争议的起源，最早来自于1998年发表于The Lancet杂志的一项荟萃分析。在这项纳入2128例患者的分析中，研究者首先否定了N0和N1的患者接受术后辅助放疗的可能，因为这部分患者接受放疗不仅无益，而且有害，但是，对于N2患者是否应当接受放疗，答案并不明确。随后，ANITA研究的亚组分析意外的发现了N2患者接受化疗后进一步接受放疗，可以有进一步获益，可谓是无心插柳柳成荫。随后，众多回顾性研究均发现，IIIa-N2的患者给予术后辅助放疗可以带来OS的获益，但是，绝对获益并不高，5年OS率的提高在5%-10%。同时，针对治疗剂量的进一步研究发现，给予45-54Gy的放疗总剂量是合适的选择，超过54Gy总剂量的患者，其5年的OS率和不接受放疗的患者几乎一致(27.6% vs. 27.8%)。由此，在相当长的时间内，指南推荐这部分患者接受放疗，但是，由于缺乏前瞻性研究结果的支持，指南的推荐级别并不高。

 

 

ANITA研究的亚组分析

 

为了给这一问题提供高级别的循证医学证据，1998年、2007年和2009年，北美、欧洲和中国学者分别设计了3项前瞻性临床研究来回答这一问题，分别是CALGB-9734研究(北美)、Lung-ART研究(欧洲)和PROT-C研究(中国)。其中，CALGB-9734研究由于入组速度过于缓慢，已经被提前关闭。而后续Lung-ART研究和PROT-C研究经历了10年的时间，均在2021年公布了结果，并得到一致的结论，即对于IIIa-N2的患者，放疗无获益。

 

PORT-C研究仅在一个中心完成入组，殊为不易，共入组364例患者，结果发现，两组中位DFS分别为22.1个月和18.6个月，3年DFS率分别为40.5%和32.7%，差异无统计学意义，HR=0.84，P=0.20。放疗组和观察组的中位OS分别为未达到和81.5个月，3年OS率分别为78.3%和82.8%，HR=1.02，P=0.93；3年局部无复发率分别为66.5%和59.7%，HR=0.71，P=0.03；3年无远处转移率分别为42%和38.2%，HR=0.94，P=0.62。也就是说，放疗仅仅提高了局部控制率，但并未转化为OS的改善，这一发现和Lung-ART研究如出一辙。

 

 

PORT-C研究的DFS及OS

 

写到这里，答案已经非常明确，对于IIIa-N2的患者，放疗已经不能被常规推荐，但是，是否意味所有的患者均不能接受放疗呢？在Lung-ART研究和PORT-C研究中，给予放疗以后，局部控制率提高的非常多，之所以是阴性结果，是因为以局部复发作为治疗失败方式的患者比例较少，仅为30%左右，因此，以少数患者的有限获益来驱动整体人群的获益，得到阴性结果也就在意料之中了。因此，对于那些可能出现局部复发的患者，比如淋巴结清扫不充分、安全切缘不足够、高组淋巴结阳性的患者，放疗或许仍然可以应用。