当前，肿瘤治疗领域抗体-药物偶联物（ADC）研发进行的如火如荼。TROPION-Breast01是在既往接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估Dato-DXd是否比化疗更有效的一项Ⅰ期多中心研究，研究结果在本届SABCS大会上进行了报道（GS1-05），《肿瘤瞭望》特邀宁夏医科大学总院肿瘤医院刘新兰教授对该项研究进行了解读和点评，以飨读者。
编者按：当前，肿瘤治疗领域抗体-药物偶联物（ADC）研发进行的如火如荼。TROPION-Breast01是在既往接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估Dato-DXd是否比化疗更有效的一项Ⅰ期多中心研究，研究结果在本届SABCS大会上进行了报道（GS1-05），《肿瘤瞭望》特邀宁夏医科大学总院肿瘤医院刘新兰教授对该项研究进行了解读和点评，以飨读者。
研究简介
■ 研究背景：Datopotamab-deruxtecan（Dato DXd）是一种抗体-药物结合物，由人源化的抗TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接。第一阶段TROPIONPanTumor01研究的初步结果表明，Dato DXd在非小细胞肺癌（NSCLC）（Meric Bernstam，ASCO 2021）和三阴性乳腺癌（TNBC）（Bardia，ESMO BC 2021）患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。这里展示了三阴性乳腺癌的最新结果。
■ 研究方法：TROPION-PanTumor01（NCT03401385）是一项1期、多中心、开放标签、两部分研究，评估Dato-DXd用于之前接受治疗的实体瘤患者。根据NSCLC患者的剂量递增结果，对晚期/转移性TNBC和HR+/HER2患者每3周静脉注射Dato-DXd 6 mg/kg进行评估? 标准治疗后复发/进展的乳腺癌患者。两名TNBC患者在选择6 mg/kg剂量扩大之前接受了dator-DXd 8 mg/kg。通过盲法独立中心审查（BICR）评估安全性和有效性，包括基于RECIST（1.1）的客观反应率（ORR）。
■ 研究结果：截至2021年4月6日，数据截止，43例TNBC患者接受了 ≥ 1剂量的Dato-DXd，27例患者 (63% 例) 继续治疗，16例患者 (37% 例) 因疾病进展而停止治疗。中位年龄为53岁（范围为32-82岁）。41名患者（95%）接受了≥2个先前的治疗线；19例患者 (44% 例) 接受了先前的免疫治疗，7例患者 (16% 例) 接受了先前的sacituzumab govitecan。
治疗的中位持续时间为2.8个月（范围为0.7-6.9个月）。中位随访时间为3.9个月 (0.3-9.2月)。在38例可评估反应的患者中，BICR的ORR为39%（15例PR），包括12例确认，3例待确认。疾病控制率为84%（32/38）。对于12个确定PR的患者中，中位应答时间为1.35个月 (1.2-3.2个月)。
分别在95% 和35% 的患者中观察到全因治疗引起的不良事件 (TEAEs; 任意等级，≥ 3级);2例出现4级，未出现5级不良反应。最常见的TEAE(任何等级 ≥ 30%，等级 ≥ 3) 包括恶心 (58%，0%)，口腔炎 (53%，9%)，脱发 (35%，N/A)，呕吐 (35%，2%) 乏力 (33%，7%)。1例患者中性粒细胞计数3度下降; 未观察到3级以上腹泻病例。未报告由独立委员会裁定的与治疗相关的间质性肺病病例。在5例患者中观察到严重TEAEs (12%); 没有TEAEs与死亡相关。9例患者由于口腔炎，乏力，粘膜炎症，干眼症，视网膜渗出液和视力模糊 (每个TEAE多次计数)下调剂量。三名患者因口腔炎，粘膜炎症，支气管炎和肌肉骨骼胸痛而出现剂量中断。无患者因不良事件中断治疗。
■ 研究结论：初步结果表明，Dato DXd在先前治疗的晚期/转移性TNBC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性；因此，对乳腺癌患者进行验证性研究是必要的。
专家点评
2020WHO最新癌症报告：乳腺癌已超过肺癌，成为全球第一大癌，全球确诊病例超过200万，导致近68.5万人死亡。约5%～10%新确诊乳腺癌的女性在确诊时发现已转移，高达30%的早期乳腺癌患者会发生转移。TNBC约占乳腺癌的10％~15％，由于缺乏有效的治疗靶点，与其它乳腺癌亚型相比，其疾病复发率更高且预后更差。据估计，仅有12.2％的TNBC患者可以存活五年，不论是标准一线治疗，还是后线治疗，三阴性乳腺癌的疗效不容乐观。成为乳腺癌治疗的难点。因此，迫切需要新的治疗方法来延缓疾病进展和延长生存期。
TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，可以促进肿瘤细胞增殖，诱导上皮-间充质转化，促进肿瘤细胞的迁移、侵袭及抗凋亡。在正常组织中Trop-2表达很低或几乎没有，但在多种肿瘤中表达明显升高。其中乳腺癌高达78%，TROP2表达已在多个乳腺癌亚型中检测到，在TNBC表达高达95%，TROP2高表达是影响乳腺癌总生存率的不良预后因素。Dato-DXd是一种靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），由人源化的抗TROP2 IgG13单克隆抗体组成，通过可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接。
TROPION-PanTumor01研究Dato-DXd在TNBC患者中的应用，2021年1月8日第一次分析数据，通过盲目独立中心评估的在可评估的21例接受Dato-DXd[6 mg / kg（n = 19）或8 mg / kg（n = 2）]治疗的患者中，初步客观缓解率（ORR）为43％。观察到5个已确认的完全或部分缓解（CR / PR），还有4个正在等待确认的CR / PR。疾病控制率高达95％。
2021年4月6日第二次分析数据，43例TNBC患者接受了≥1剂量的Dato-DXd，27例患者 (63% 例) 继续治疗，16例患者 (37% 例) 因疾病进展而停止治疗。中位年龄为53岁（范围为32-82岁）。41名患者（95%）接受了≥2个先前的治疗线；19例患者 (44% 例) 接受了先前的免疫治疗，7例患者 (16% 例) 接受了先前的sacituzumab govitecan。治疗的中位持续时间为2.8个月（范围为0.7-6.9个月）。中位随访时间为3.9个月 (0.3-9.2月)。在38例可评估反应的患者中，BICR的ORR为39%（15例PR），包括12例确认，3例待确认。疾病控制率为84%（32/38）。对于12个确定PR的患者中，中位应答时间为1.35个月 (1.2-3.2个月)。
在TNBC队列中看到Dato-DXd的安全性与先前在TROPION-PanTumor01的非小细胞肺癌（NSCLC）队列中报道的安全性一致。没有患者因不良事件（AEs）而中断治疗。但是有6例患者（25％）发生了因AEs引起的剂量下降，最常见的原因是口腔炎（13％）和粘膜炎症（8％）。≥3级的TEAE包括口腔炎（13％），疲劳（4％）和贫血（4％）。≥25％的患者中，最常见的TEAE是口腔炎，恶心，疲劳，呕吐和脱发。没有观察到药物相关性间质性肺病（ILD）的病例。
Dato-DXd在三阴性乳腺癌患者中显示出的初步的安全性和有效性令人鼓舞，该项研究结果的公布意味着TNBC患者临床治疗又多了一种治疗选择，TNBC治疗领域的标准治疗方案可能被改写。
专家简介
刘新兰教授
◆宁夏医科大学总院肿瘤医院内三科主任， 宁夏乳腺疾病防治中心副主任，肿瘤内科学科带头人
◆ 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
◆ 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
◆ 中华医学会肿瘤内科分会委员
◆ 中国抗癌协会第一届CMUP专委会常务委员
◆ CSCO罕见肿瘤专委会委员
◆ 中国中医药研究促进会乳腺病分会常务委员
◆ 中国研究型医院医学会精准医院与肿瘤MDT专委会乳腺学组常委
◆ 中国老年保健研究会女性健康分会第一届常委
◆ 宁夏抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
◆ 宁夏抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
◆ 宁夏抗癌协会免疫靶向治疗专业委员会副主任委员
◆ 宁夏抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会副主委
◆ 宁夏癌痛质量控制中心专家组成员
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