编者按：2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。2021，注定是不平凡的一年！在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH—中国研究者说”，邀请这些榜上有名的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。

 

本期我们荣幸地邀请到上海长征医院傅卫军教授，分享团队一项最新研究成果（大会摘要号：1661），即硼替佐米、美法仑和泼尼松联合Daratumab（D-VMP）方案较硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP）标准治疗方案在不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中可获得更好疗效。 

 

 

Daratumab是一种靶向CD38的人IgGκ单克隆抗体，具有直接对肿瘤和免疫调节作用机制。在全球第3阶段ALCYONE试验中，在硼替佐米、美法仑和泼尼松中添加Daratumab（D-VMP）较硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP）方案治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的疗效更好。在中位随访16.5个月时，D-VMP组的中位无进展生存时间（PFS）未达到（NR），而VMP组为18.1个月（危险比[HR]，0.50；95%可信区间[CI]，0.38-0.65；P<0.001）。通过延长随访时间（中位随访40.1个月），D-VMP显示出显著的总体生存效益（HR，0.60；95%CI，0.46-0.80；P=0.0003），并继续显示PFS与VMP相比有显著改善，无新的安全问题。而在另一项II期临床试验（OCTANS）中，在中位随访12.3个月的情况下，D-VMP显著延长了移植不合格的伴有NDMM的亚洲患者的PFS和VMP（中位PFS，NR比18.2个月；HR，0.43；95%CI，0.24-0.77；P=0.0033）。在此，我们对OCTANS和ALYCONE不适合移植的NDMM患者进行了汇总分析。

 

 

研究纳入NDMM患者，因年龄原因 (≥65岁）或合并症不能进行自体干细胞移植。所有患者在第1周、第2周、第4周和第5周皮下注射硼替佐米1.3 mg/m2，最多9个（42天）周期，每周两次，在第2-9周期的第1周、第2周、第4周和第5周每周一次；美法仑9 mg/m2，每日一次，每次周期第1-4天；在每个周期的第1-4天口服强的松60 mg/m2，每日一次。对于D-VMP组的患者，在第1周期每周静脉注射一次达拉单抗16 mg/kg，在第2-9周期每3周静脉注射一次，此后每4周静脉注射一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。通过局部荧光原位杂交或核型分析在基线检查时确定细胞遗传学风险；具有高细胞遗传学风险的患者有del17p、t（4；14）或t（14；16）异常。

 

 

在OCTANS研究中，总共有220名亚洲患者被随机分组（D-VMP，n=146；VMP，n=74），在ALCYONE研究中，706名全球患者被随机分组（D-VMP，n=350；VMP，n=356）。OCTANS研究中患者中位年龄为69岁（57-84岁），ALCYONE研究中患者中位年龄为71岁（40-93岁）。在可获得细胞遗传学结果的患者中，48/219（21.9%）例辛烷类患者和98/616（15.9%）例ALCYONE类患者存在高危细胞遗传学异常。

 

OCTANS组和ALCYONE组的平均随访时间分别为12.3个月和16.5个月，OCTANS组和ALCYONE组的合并意向治疗（ITT）人群中，D-VMP组（n=496）的12个月PFS估计率为86.2%，VMP组（n=430）为74.6%，18个月PFS估计率分别为73.3%和50.3%；D-VMP组的PFS中位数为NR，而VMP组为18.1个月（HR，0.48；95%CI，0.38-0.61；P<0.0001，图1）。

 

 

图1、意向治疗（ITT）人群中，D-VMP组和VMP组的PFS分析

 

在具有标准细胞遗传学风险的患者合并亚组中，D-VMP组（n=378）的12个月PFS估计值为86.7%，VMP组（n=311）为74.3%，18个月PFS估计值分别为76.4%和46.6%；D-VMP组的PFS中位数为NR，VMP组为17.4个月（HR，0.41；95%CI，0.31-0.54；P<0.0001，图2）。

 

 

图2、在不同细胞遗传学风险的亚组人群中，D-VMP组和VMP组的PFS分析

 

在具有高细胞遗传学风险的患者合并亚组中，D-VMP组（n=81）的12个月PFS估计率为82.9%，VMP组（n=65）为69.8%，18个月PFS估计率分别为60.6%和52.7%；D-VMP组的PFS中位数为19.5个月，而VMP组为18.1个月（HR，0.58；95%可信区间，0.32-1.04；P=0.0638，图B）。对合并ITT人群的分析表明，在临床相关亚组（包括老年患者）中，D-VMP对PFS和总有效率（ORR）有好处≥75岁，肾功能受损患者（肌酸清除率≤60毫升/分钟）和具有国际分期系统III期疾病的患者。

 

 

在OCTANS的亚洲患者和ALCYONE的全球患者的汇总分析中，D-VMP与VMP相比在移植不合格的NDMM患者中显示出临床益处。在临床相关亚组中观察到D-VMP与VMP的益处。这些结果支持使用D-VMP治疗移植不合格的伴有NDMM的患者。

 

 

这是一项针对不适合移植的NDMM患者如何选择更好的治疗方案的一项临床研究。我们知道在全球的临床研究中，对于新诊断的不适合移植的患者采用标准的VMP+CD38单抗与VMP方案相比，可以获得非常好的PFS和总体生存（OS）。我们在亚洲国家进行了类似的研究。在这项研究中，我们中位随访到12.3个月时，D-VMP组跟VMP组相比有显著的PFS优势。如果把全球其他国家研究的数据跟我们亚洲的数据进行合并，那我们观察更大规模程度上的入组人群当中，D-VMP跟VMP作为NDMM患者的治疗方案，在整体的缓解情况、缓解深度以及PFS，包括一些亚组分析上面，两个方案之间整体的差距有哪些不同。

 

我们把这些的数据合并时，总人数为926例，其中在D-VMP组有496例，在VMP组有430例，这些都是不适合移植的NDMM患者。最终分析的结果给我们一个提示：D-VMP这组PFS有显著的优势。比如在18个月时，D-VMP组PFS是73.3%，而在VMP组是50.3%。同时，我们也看到在不同的细胞遗传学亚群当中，标危患者的这些优势表现的更为明显，而在高危的患者中尽管在数字上我们看到在18个月时D-VMP组的PFS为60%，而在VMP组为PFS为53%，还没有达到显著的统计学差异。

 

在其他的亚组分析当中，我们看到在预设的年龄、性别、基线肾功能的情况，包括整体的肿瘤负荷等等方面，都可以看到D-VMP组表现出PFS亚组上的优势。如果我们再看整体的缓解率以及缓解的深度，在预设的亚组中D-VMP方案也显著的要好于VMP组。

 

这项研究最后给我们一个结论，当我们把全球的数据跟亚洲的数据进行合并，我们可以看到作为曾经的标准的VMP方案，在不适合移植的NDMM人群当中，如果与D-VMP相比，整体的缓解率，VGPR的比例，以及PFS方面，新的方案也就是含有CD38单抗的D-VMP方案相比于VMP方案在这几个方面都保持着统计学差异。可以看到在一些高龄的、75岁以上的患者仍有显著的差异。从细胞遗传学的角度上来讲，标危的患者似乎从D-VMP方案中获益更大。

 

基于全球其他国家和亚洲的数据联合分析结果，它提示我：曾经作为标准的不适合移植患者的VMP治疗方案，联用Daratumab后可显示出更好的疗效。因此，未来D-VMP有望取代VMP在不适合移植的NDMM患者中成为一个标准的方案。

 

专家简介

 

傅卫军教授

 

上海长征医院血液科，全军淋巴瘤骨髓瘤疾病中心

 

上海血液学专委会委员兼秘书

 

上海医药行业协会血液转化专委会副主委

 

上海中西医血液学会委员常委

 

中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委

 

中华医学会血液学专委会诊断学组委员

 

亚洲骨髓瘤工作组委员

 

《中国内科年鉴》副主编，血液学主编