编者按：2021年12月7～10日，乳腺癌领域的年度压轴大戏——第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将以虚拟会议的形式召开。我国学者开展的多项研究已入选大会报告，来自中国学者、中国研究、中国患者的数据和经验，将再一次登上国际舞台。本次SABCS大会期间，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望SABCS·中国研究者说”栏目，介绍相关研究成果。并将邀请部分中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，阐述相关研究的意义与价值。
本期，我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授对PHEDRA研究探索性分析的成果进行解读。
杨犇龙
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
副主任医师 肿瘤学博士 师从吴炅教授
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家、干事
CBCS指南编撰小组秘书、巡讲团成员
曾获CACA会议中青年论文一等奖、CBCS乳腺肿瘤菁英赛辩论总冠军、青年医师演讲赛全国总冠军等。
研究题目：Proactive diarrhea management improved tolerability of pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel in patients with HER2+ early or locally advanced breast cancer: Exploratory analysis from randomized， double-blind， phase 3 PHEDRA study
PHEDRA研究探索性分析：主动腹泻管理可改善pyrotinib联合曲妥珠单抗和多西他赛在HER2+早期或局部晚期乳腺癌患者的耐受性
海报编号：P5-18-06
公布时间：12月10日7:00 am～8:30 am CT
研究简介
■ 研究背景：腹泻是很多抗肿瘤治疗的常见副作用，如化疗、盆腔放疗等，同时腹泻也是吡咯替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、拉帕替尼等常见的副反应。为了评估主动腹泻管理（PDM）的有效性，研究者根据PHEDRA研究数据进行了探索性分析。
■ 研究方法：PHEDRA研究是一项旨在评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验。研究设计之初并未对腹泻进行预先设定的预防措施，基于中期分析良好的试验结果，独立数据监测委员会（IDMC）指出继续试验并开始实施PDM。PDM包括1、腹泻的早期识别；2、腹泻的积极管理，包括洛哌丁胺作为首选止泻剂，并严格控制应用洛哌丁胺的推荐剂量（初始4mg，每次腹泻后再加2mg，每日不超过16mg）。
对实施PDM前后腹泻发生率、严重程度、发病和持续时间进行描述性总结。自2018年7月23日～2021年1月8日期间，共纳入355例患者，将其中的212例和143例患者在实施PDM策略前后随机分组。
■ 研究结果：
腹泻的发生随治疗时间推移而降低：
截至2021年4月30日，在新辅助治疗期间，观察到3级腹泻主要发生在两个治疗臂的第一个治疗周期（20.8%），在后续的治疗周期中陡然下降（第二周期：8.7%，第3周期：5.4%，第四周期：4.5）。
吡咯替尼联合治疗PDM前后腹泻的比较：
吡咯替尼组（178例）中分别有106例（77.8%）和72例（40.6%）患者是在PDM实施前和实施后入组，72例患者选择洛哌丁胺作为抗腹泻的首选药物。从第一，第二，第三和第四周期来看，PDM前后3级及以上的腹泻发生率分别为50%和36.1%（图1）。
图1.PDM实施前后患者腹泻的发生情况
PDM缩短了腹泻平均持续时间（2天vs 4天），缩短3级腹泻的持续时间（2天 vs 6天）以及从首次发生到恢复的中位持续时间（3天 vs 7天）。新辅助治疗期间有31例（17.4%）患者因腹泻而导致吡咯替尼的减量，仅有1例（0.6%）患者因腹泻而终止应用吡咯替尼（表1）。
表1.治疗腹泻的特征
■ 研究结论：PDM可提高吡咯替尼的耐受性，减少3级腹泻的发生率和持续时间。PDM可提高吡咯替尼的耐受性，减少3级腹泻的发生率和持续时间。吡咯替尼组腹泻的特点是起病早、持续时间短，大部分可控。
研究者说
PHEDRA是吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2+早期或局部晚期乳腺癌疗效的研究。本次汇报的是Ⅲ期吡咯替尼新辅助临床研究的探索性分析，重点关注腹泻这一不良反应。
吡咯替尼是不可逆、泛-ErbB受体，靶向HER1、HER2和HER4的TKI，腹泻是其不良反应之一。多西他赛本身就有一定的致泻性，再联合吡咯替尼后患者的腹泻发生率会有所增高。PHEDRA研究初期发现3级及以上的腹泻发生率高达40%，针对这个情况我们在研究中期进行了治疗管理方案的调整，制定了PDM，选择洛哌丁胺作为抗腹泻药物并严格按照洛哌丁胺的推荐剂量进行应用，并对实施PDM前后腹泻的发生率，严重程度，持续时间等进行描述性总结分析。
从第一，第二，第三和第四整体周期来看，PDM前后3级及以上的腹泻发生率分别为50%和36.1%，而且洛哌丁胺还缩短了包括3级及以上腹泻发生的持续时间。新辅助治疗期间有31名患者因为腹泻而导致吡咯替尼的减量，但只有1例患者停止吡咯替尼的治疗。研究中观察到吡咯替尼组腹泻发生比较早，但是随着各个周期治疗的实施，腹泻的发生率呈现下降趋势，而且值得欣喜的是PDM很好的改善了腹泻的发生，提高了吡咯替尼的耐受性。
在关注患者疗效的同时，对患者生活质量也要进行考量和重视，关注治疗过程中的副反应，并进行主动的管理，才能够大大提高患者对治疗的耐受性和依从性，才能使得治疗获益最大化，更有利于使接受新辅助治疗的患者更好的达到降期手术、降期保乳、降期保腋窝等目标。
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