编者按：近年来，随着抗HER2靶向治疗新药不断涌现，极大程度上改变HER2阳性晚期乳腺癌患者临床结局，如何提高HER2阳性晚期乳腺癌患者生存时间及生活质量仍然困扰临床。抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）的出现为HER2阳性晚期乳腺癌患者增添强有力的治疗选择，让更多HER2阳性晚期乳腺癌患者从中获益。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授介绍ADC药物的作用机制以及不同ADC药物的分子差异和治疗优势，以飨读者。

 

 

ADC药物是抗体药物偶联物，是将单独的抗体通过连接子与小分子细胞毒药物（也称之为载药）偶联形成的复合物。ADC药物进入血液后，其抗体成分特异性结合肿瘤细胞表面抗原，形成ADC-抗原复合物通过内吞作用进入到细胞内，在溶酶体酶降解作用或酸性环境下释放细胞毒药物，通过破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂等机制起到杀死细胞的作用。此外，新型ADC药物依靠小分子载药的膜通透性，通过被动运输或非特异性胞吞与FcＲn受体结合并被转运出细胞，杀死临近癌细胞，发挥“旁观者效应”。ADC药物直接靶向肿瘤细胞，极大地降低化疗药物对其他正常细胞的毒副反应，从而减少全身不良事件发生。

 

ADC药物创新的分子结构，结合抗原特异性和强大细胞毒作用，赋予其独特的药效学和药代动力学特性，成为抗HER2耐药重要选择。ADC药物不仅拥有曲妥珠单抗所具备的信号通路抑制作用，抑制细胞增殖，全面保留了大分子单抗药物的ADCC效应，此外还能在抗体靶向结合抗原后，释放小分子细胞毒药物，从而对肿瘤细胞进行直接杀伤作用。ADC药物通过独特的机制设计，可以有效克服下游信号通路突变（例如：PIK3CA突变）导致的抗HER2治疗耐药。针对位阻效应、HER2突变、细胞表面HER2抗体表达降低等机制导致的抗HER2治疗耐药，新型ADC药物也可以通过“旁观者效应”弥补单抗类药物及小分子TKI药物疗效的不足。

 

 

 

目前在国内已经上市和在研的治疗HER2乳腺癌ADC药物共有五种：T-DXd、TDM-1、RC48以及ARX788、SYD985。纵观五种ADC药物，它们具有相同的作用靶点HER2，因此它们具有相同的抗体均为曲妥珠单抗，但它们的ADC属性不同，载荷机制、药物抗体比以及连接子、旁观者效应却同中有异。

 

■  1、载荷。HER2阳性乳腺癌ADC药物的载药目前有两类：T-DM1、RC48、ARX788的细胞毒药物主要靶向微管蛋白，而T-DXd的细胞毒药物为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，SYD985的细胞毒药物为DNA损伤剂（靶向DNA凹槽，之后进一步破坏DNA双螺旋结构）。载荷不同，药物的抗肿瘤活性不同。总体来看，ADC药物相比普通化疗药物具有更高的抗肿瘤活性，是普通化疗药物的100-1000倍，既降低最低有效剂量，又提升最大耐受剂量，且可以通过不同的载药类型避免前线治疗导致的交叉耐药。

 

■  2、药物抗体比（DAR）。DAR是抗体所连接药物数量的平均值，是ADC的重要属性。如果DAR过低，则无法产生足够的疗效。T-DM1、RC48、ARX788以及SYD985的平均药物抗体比为2-4。T-DM1所使用的是赖氨酸随机偶联技术。赖氨酸广泛分布于抗体结构域，偶联位点多数分布在重链和轻链约40个氨基酸残基上，所得ADC为0-8个药物的混合物。T-DXd平均药物抗体比为7.7，其抗体具有8个固定可偶联的位点，能够与细胞毒化疗药物均匀一致进行结合，较高且均一的药物抗体比能够保障足够有效的胞内药物浓度，在更广泛的HER2水平上发挥起重要的作用。

 

■  3、连接子及旁观者效应。连接子分为两种类型可裂解连接子和不可裂解连接子，可裂解的连接子是发挥旁观者效应的基础。什么是旁观者效应？在ADC药物被内吞后释放出来的细胞毒药物可以穿透细胞膜并杀死周围的肿瘤细胞，对肿瘤细胞内HER2阳性细胞起杀伤作用，同时对邻近的HER2阴性或者HER2低表达的肿瘤细胞也有一定的杀伤作用，能够克服肿瘤细胞HER2表达的异质性，具有很好的抗肿瘤的活性。对于不可裂解的链接子，抗体部分即使被蛋白酶降解，仍有氨基酸残基与连接子和细胞毒药物相连，这种带电荷的代谢产物无法有效的穿过细胞膜，因此不具备旁观者效应，T-DM1、ARX788具有不可裂解的连接子。

 

而RC48、SYD985及T-DXd具有可裂解的连接子，RC48是通过载药跨膜杀伤发挥旁观者效应，而T-DXd连接子末端自切割（被溶酶体酶，主要是Cathepsin B）的性质赋予其具有更好的细胞膜渗透性，能穿透细胞膜进入周围细胞发挥旁观者效应。更重要的是，T-DXd的旁观者效应仅杀伤旁邻肿瘤细胞，对远处细胞无影响，强效杀伤肿瘤的同时，还能确保全身其余脏器的安全性。

 

 

T-DM1。曲妥珠单抗－美坦新偶联物( Trastuzumab emtansine，T－DM1) 由曲妥珠单抗和细胞 毒性药物美坦新(DM1) 通过不可裂解的硫醚连接物偶联而成。微管蛋白是细胞分裂所必需的，DM1是微管蛋白聚合的一种有效抑制剂，其抑制微管蛋白聚合，进而抑制细胞分裂，导致细胞凋亡。

 

 

T-DM1是全球首个、唯一在中国获批治疗乳腺癌的ADC药物。EMILIA研究结果显示T-DM1较卡培他滨+拉帕替尼明显改善无进展生存期（PFS）和总生存率（OS），奠定其在HER2+晚期乳腺癌二线治疗的标准地位。2021年ESMO会议中，EMILIA研究最终结果显示T-DM1在既往接受过HER2+晚期乳腺癌亚洲人群的数据，PFS 9.3个月和OS 34.3个月，与全球人群的数据基本类似，再次证明T-DM1可以为HER2+晚期乳腺癌二线治疗带来希望。 

 

 

维迪西妥单抗（RC48）是国内首个提交新药上市申请的ADC药物，它将人源化抗HER2单克隆抗体与 Areistatin衍生物结合，只在溶酶体内释放一次毒素。在体外试验证实RC48比曲妥珠单抗或拉帕替尼具有更高的抑制肿瘤生长潜力。CANCER 003研究确定RC48最佳剂量为2.0mg/kg，且在HER2+晚期乳腺癌获得PSF 6.0个月的良好数据。

 

随后对RC48在HER2阳性晚期乳腺癌有效性安全性进行Ⅱ期临床研究，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌应用RC48和拉帕替尼联合卡培他滨头对头比较，中期数据显示在HER2+存在肝转移的晚期转移性乳腺癌中，RC48客观缓解率(ORR)为63.2%，PFS 12.5个月，均优于拉帕替尼联合卡培他滨组（ORR 39.5%，PFS 5.6个月）。因此，2021年6月29日RC48被纳入国家食品药品监督管理局突破性治疗品种认定，拟申请适用人群为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2+肝转移晚期乳腺癌。我们期待RC48更多循证数据，也期待RC48能够尽早上市，为HER2阳性晚期乳腺癌带来更多曙光。

 

SYD985是由曲妥珠单抗与合成多卡马嗪（duocarmycin）类似物组成，经一个可清除的连接子结合而成。2021年ESMO会上公布SYD985.002/TULIP研究Ⅲ期结果，比较既往接受过多线治疗的HER2+晚期乳腺癌应用SYD985与医生选择治疗方案的疗效与安全性。90家中心436例患者（clinicaltrials.gov数据）结果提示SYD985组PFS 7个月，OS 20.4个月，优于医生选择治疗方案（PFS 4.9个月， OS 16.3个月），遗憾的是这一数据没有看到统计学差异。因此，SYD985在HER2阳性晚期乳腺癌的远期价值还在探索中，我们期待有更多更好的数据来指导临床的治疗选择。

 

T-DXd。Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是继T-DM1之后新一代ADC药物，在高活性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd作为有效载荷，避免微管蛋白抑制剂继发性耐药，基于四肽的可裂解连接子稳定性高，采用半胱氨酸偶联，药物抗体比（DAR）达到8，大大增强抗肿瘤效力。此外，脱氨化设计的DXd能跨膜进入邻近肿瘤细胞，发挥旁观者效应，从而杀伤更多肿瘤细胞。

 

 

2021年ESMO大会中，全世界肿瘤学者再一次将目光聚焦在“魔法子弹”—T-DXd。DESTINY-Breast03研究在既往接受过曲妥珠单抗或者紫杉类药物治疗的二线及二线以上HER2阳性晚期乳腺癌对比T-DXd和T-DM1疗效及安全性，结果显示T-DXd组获得迄今为止乳腺癌二线治疗最长的PFS 25.1个月vs T-DM1组7.2个月（HR=0.27）。

 

 

从客观缓解率角度，T-DXd获得79.7%的客观缓解率，而T-DM1仅为34.2%。亚组分析也提示T-DXd可在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中获益。从远期疗效分析，T-DXd在12个月时的OS率达到94.1%，而T-DM1 12个月时的OS率仅为85.9%，进一步降低死亡风险44%。综上，DESTINY-Breast03临床研究结果改写T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的格局。 

 

随着今年ESMO会议中DESTINY-Breast03临床研究结果公布，HER2+晚期乳腺癌规范化治疗的路径出现风云突变，必将再破时局。对于HER2+晚期乳腺癌一线治疗依然选择曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合紫杉类药物。在疾病出现进展时，对于没有脑转移的HER2+晚期乳腺癌，二线治疗必然将T-DXd视为首屈一指的选择，疾病再次出现进展可以选择T-DM1或者TKI联合曲妥珠单抗联合化疗；而对于出现中枢神经系统疾病进展HER2+晚期乳腺癌，优选TKI（图卡替尼）联合曲妥珠单抗联合化疗治疗策略，T-DXd也可以成为明智之举（ESMO指南ⅡA级推荐）。总之，新一代ADC药物的上市，为HER2+晚期乳腺癌的规范化治疗带来新的机遇，也为HER2+晚期乳腺癌患者带来生的希望。

 

 

专家简介

 

李曼教授

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤内科主任

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

 

贾晓萌

 

大连医科大学肿瘤学硕士在读

 

研究方向：乳腺癌分子机制研究

 

参与国家自然科学基金面上项目1项

 

第一作者发表SCI论文1篇，影响因子：4.147分