编者按：前列腺癌是全世界男性发病率第二位的肿瘤，其中高危和局部进展期肿瘤是威胁患者生命的主要原因。随着新辅助治疗在越来越多实体瘤中成功应用，其在前列腺肿瘤中的研究也逐步展开，其中新辅助内分泌治疗及新辅助内分泌治疗联合化疗目前应用较为广泛。一般认为新辅助治疗能减少手术切缘阳性率，减小肿瘤体积，降低肿瘤分期，增加手术切除机会和提高治愈率，但研究结果显示，新辅助内分泌尚无改善患者远期生存的直接证据。本期《肿瘤瞭望》特邀北京医院泌尿外科主任刘明教授，对当前高危/局部进展性前列腺癌新辅助治疗现状进行详尽剖析。
对于局部进展性前列腺癌和寡转移性前列腺癌患者，您认为新辅助内分泌治疗对患者有无积极意义？
刘明教授：目前NCCN、EAU以及CUA的国内外各大指南，均不推荐前列腺癌根治术前的新辅助治疗，但国内外泌尿外科医生在临床实践中采取的治疗策略与指南推荐略有不同。2年前EORTC主席Bertrand Tombal教授（比利时）来我院进行学术交流时，谈及比利时泌尿外科医生做手术很积极，并且对患者进行了很多新辅助治疗；我当时与Bertrand Tombal教授的讨论内容之一就是：您作为EORTC主席并且开展了大量临床研究，最终得出的结论是不推荐行新辅助治疗，但为何比利时的诊疗实践与循证医学证据推荐的方案不一致？Bertrand Tombal教授的回答是虽然以往的研究不支持前列腺癌根治术前的新辅助治疗，但每个研究均有其局限性，研究结论无法外推至所有人群，并且十几年前进行的研究已经不能代表当前前列腺癌诊疗的真实情况。
前列腺癌新辅助内分泌治疗相关研究以往已超过10个，并且在2004年和2008年分别有两篇大型META分析，但最终结论均为新辅助内分泌治疗可以改善手术切缘、对疾病降期，但无法延长患者生存。当仔细分析发表的每一篇文章时，可以发现每个研究均有相当大的局限性，包括有的研究纳入的受试者均为局限性前列腺癌，有的研究使用的干预方式即新辅助治疗药物相对比较古老，非最新的内分泌治疗药物，不同研究采用的新辅助内分泌治疗时间长短不一，并且真正以OS为有效性终点的研究较少。
现今阶段很多初诊患者即高危、局部进展，甚至是寡转移患者，对于这类人群新辅助药物治疗能够改善生存当前未知。同时随着新型内分泌治疗药物的应用，与传统内分泌治疗药物相比新辅助治疗的疗效有何不同，需要进一步研究的验证。国内已有中心开展的新辅助内分泌治疗联合化疗的研究，最终结论为对患者有生存获益。因此我认为新辅助药物治疗在前列腺癌患者中是有存在价值的，后续需要更多的研究来支持选择什么样的患者采用新辅助治疗，以及新辅助治疗选择什么方案来进行。
您认为新辅助化疗联合内分泌治疗的理论基础是什么？
刘明教授：前列腺癌的内分泌治疗对绝大部分患者都非常有效，但也并非所有患者对内分泌治疗的效果都会非常好。在临床工作中，部分患者在行新辅助内分泌治疗后3~6个月甚至9个月后，再行根治术后病理发现病灶已经变得较小；而另外一部分患者通过半年甚至更长的内分泌治疗后，术前影像提示肿瘤变化不大，术中发现肿瘤侵润严重，术后病理提示内分泌疗效不佳。因此需要探索在内分泌治疗以外，联合化疗能否给患者在新辅助治疗方面带来更多获益。
当前也并非所有患者新辅助内分泌治疗方案均需采用内分泌联合化疗，如何个体化制定治疗策略、有无指标提示新辅助治疗方案的选择仍需探索。总体而言，新辅助治疗的目标为缩小肿瘤，使手术能够尽量达到R0切除，最终改善患者预后。
在新辅助内分泌治疗模式中，您认为哪种方式最为合理？您为患者推荐哪种新辅助内分泌治疗方式？
刘明教授：目前的循证医学证据尚不足以支持新辅助内分泌治疗的方案选择。国外已有文献报道，与单纯去势行新辅助治疗相比，去势联合阿比特龙方案在根治术后病理的完全缓解（CR）或最小残留病灶比例更低。在这篇研究中，CR的定义为病理切片找不到前列腺癌病灶，最小残留病灶定义为肿瘤体积＜0.5 ml，CR或达到最小残留病灶标准意味着患者对新辅助治疗的药物反应颇佳。
随着恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等新型雄激素受体拮抗剂的出现，阿比特龙联合以上药物能否出现更好的效果目前不得而知。在这方面近期已有多个Ⅱ期临床研究结果显示，在去势+阿比特龙的基础上，再联合新型雄激素受体拮抗剂，与去势+阿比特龙相比在生存获益方面未见统计学显著差异。这一点即表明在新辅助治疗中，两种药物的结合疗效可能达到天花板，再加上第三种药物并未见更好的获益。
北京医院泌尿外科目前正在开展一项比较新辅助阿比特龙+/-多西他赛和单纯根治性前列腺切除对于局部进展性前列腺癌疗效的前瞻性队列研究，请您为我们介绍此项研究的背景和意义。
刘明教授：该项目是在北京医院“121工程”基金支持下开展的临床研究，总体设计为平行队列研究，对照组为高危或局部进展型前列腺癌单纯行手术治疗的患者，试验组为高危或局部进展型前列腺癌患者在手术前先进行去势+阿比特龙新辅助治疗，治疗3个月后进行影像学评估，如果局部进展消退至局限性前列腺癌且PSA降低至0.1 ng/ml以下，则代表前三个月的去势+阿比特龙治疗反应良好，在此基础上再进行3个月的去势+阿比特龙后进行手术治疗；如果初始新辅助治疗3个月后无疾病缓解趋势或PSA未达0.1 ng/ml以下，提示前三个月的新辅助治疗效果不佳，则后三个月采用去势+阿比特龙联合化疗作为更强的干预手段使肿瘤进一步缩小，最终在接受6个月总时长的新辅助治疗后进行手术。
本研究以根治术后的病理作为研究有效性评价终点之一，比较试验组和对照组之间的差异，同时我们也会为这些患者进行前列腺标本基因检测，通过基因检测探索患者行新辅助治疗的潜在敏感靶标，为后续的新辅助治疗选择内分泌治疗还是联合化疗进行临床指导。
专家简介
刘明
北京医院泌尿外科主任，主任医师
北京大学医学部教授，北京大学医学部博士生导师
协和医科大学博士生导师
中华医学会泌尿外科学分会常委
北京医学会泌尿外科分会常委兼秘书长
中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员、基础学组委员、国际交流委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会微创学组副组长
NCCN前列腺癌指南国际评审专家
《中国前列腺增生诊断治疗指南》编写组副组长
北京医院前列腺癌MDT联合门诊
时间：每周四上午10：30
地点：北京医院门诊楼五层外科门诊二十四诊室
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