在ORIENT-11研究的首次分析中，信迪利单抗联合标准化疗可以延长局部晚期或转移性非鳞、非小细胞肺癌患者的PFS。近期，JTO杂志发表了该研究更新后的OS数据。

 

这项研究共纳入397例初治非鳞、非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为信迪利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。每三周治疗一次，4周期后给予信迪利单抗或安慰剂维持治疗。研究基于PD-L1表达水平(以1%作为结截断值)进行分层。研究中，联合治疗组和单纯化疗组分别入组266例和131例患者。

 

至2020年5月，全组PFS的中位随访时间为14.8个月，联合治疗组和单药治疗组分别有58.6%和83.2%的患者出现PFS事件。更新后的中位PFS分别为9.2个月和5.0个月，HR=0.49，P＜0.01。OS末次随访时间为2021年1月15日，中位随访时间为22.9个月。联合治疗组和单纯化疗组分别有46.2%和64.1%的患者出现死亡事件。单纯化疗组有45.8%的患者在疾病进展后交叉接受信迪利单抗治疗。联合治疗组中位OS尚未达到，化疗组为16.8个月，HR=0.60，P=0.0003。不同亚组分析均观察到了联合信迪利单抗的获益。转化研究发现，高或中等程度的免疫细胞浸润与较强的PFS的获益有关(图1)。

 

图1. 两组的中位PFS、OS及亚组分析

 

对于局部晚期或转移性非鳞、非小细胞肺癌患者，在标准化的基础上联合信迪利单抗可带来OS获益。

 

IMpower-150研究奠定了以阿替利珠单抗联合化疗为基础的四药联合治疗方式，近期，研究的OS结果发表于JTO杂志。该研究是一项国际、多中心、开放标签的III期临床研究，共在26个国家的240家中心进行。研究纳入初治的IV期非鳞、非小细胞肺癌患者。符合入组标准的患者随机分为ACP(免疫联合化疗)、BCP(贝伐联合化疗)或ABCP组(免疫+贝伐+化疗)，并基于性别、吸烟状态及PD-L1表达水平进行分层。研究以野生型人群中，ABCP对比BCP的PFS及OS作为共同主要研究终点。

 

从2015年3月至2016年12月，共计1202例患者纳入本研究。最终OS分析时，全组随访时间为32.4个月，ABCP、ACP、BCP组，中位随访时间分别为39.8个月、38.8个月和40.0个月，并分别有258例、250例和265例患者出现终点事件。在野生型人群中，联合阿替利珠单抗组、四药联合、联合贝伐单抗组分别有49.7%、46.8%和63%的患者接受了后续治疗，这一比例在ITT人群中分别为52.7%、47.8%和64.5%；野生型人群中，分别有8.3%、10.3%和46.4%的患者后续接受了免疫治疗。

 

结果发现，在野生型人群中，联合阿替利珠单抗及联合贝伐单抗的中位OS分别为19.0个月和14.7个月，HR=0.84，P=0.05，两组1年OS率分别为60%和66%，2年OS率分别为32%和42%；而在ITT人群中，中位OS分别为19.0个月和15.0个月，HR=0.86，P=0.07。

 

在野生型患者中，四药联合的中位OS为19.5个月，优于联合贝伐单抗组的14.7个月，HR=0.80，两组1年的OS率分别为60%和68%，2年OS率分别为32%和43%；在ITT人群中，四药联合治疗的中位OS为19.8个月，优于单纯联合贝伐的15.0个月，HR=0.80。

 

图2. 三组人群的PFS及OS比较

 

在IMpower-150的最终OS分析中，ACP组相较于BCP组显示了数据上的OS提高，但差异无统计学意义。四药联合相较于单纯联合贝伐单抗显示了OS的改善。

 

KeyNote-189研究奠定了Pembrolizumab联合化疗一线治疗非鳞、非小细胞肺癌中的地位，近期，该研究基于方案的最终OS分析发表于《肿瘤学年鉴》。这项研究纳入初治的IV期非鳞、非小细胞肺癌患者，按照2:1的比例分为Pembrolizumab联合化疗或单纯化疗，每三周给药一次，免疫治疗上限为35周期，研究基于PD-L1表达水平、铂类药物、吸烟状态进行分层。在该研究中，PFS和OS为共同主要研究终点。

 

结果显示，研究共纳入616例患者，联合Pembrolizumab组和单纯化疗组分别入组410例和206例患者。数据分析时，联合治疗组和单纯化疗组分别有62.9%和79.1%的患者出现死亡事件。两组中位OS分别为22个月和10.6个月，HR=0.56，24个月OS率分别为45.7%和27.3%。不同亚组的患者均观察到了相应的生存获益。

 

两组分别有82.2%和95.6%的患者出现PFS事件，两组中位PFS分别为9.0个月和4.9个月，HR=0.49，24个月PFS率分别为22%和3.4%。不同临床病理特点的患者均观察到了获益；两组ORR分别为48.3%和19.9%，无论PD-L1表达水平，ORR均有提高，中位DOR分别为12.5个月和7.1个月，24个月时仍然有响应的患者比例分别为28.4%和9.9%；两组中位PFS2分别为17.0个月和9.0个月，HR=0.50，24个月的PFS2率分别为38.2%和16.2%。

 

图3. KeyNote-189研究的最终OS分析

 

Pembrolizumab一线联合化疗可以给患者带来持续获益，支持这一治疗策略成为晚期非鳞、非小细胞肺癌的一线标准治疗策略。

 

IMpower-110研究为一线应用阿替利珠单抗提供了相应的循证医学证据，近期，该研究的最终OS结果发表于JTO杂志。IMpower-110研究是一项开放标签、随机、III期临床研究，纳入初治IV期非鳞、非小细胞肺癌患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为阿替利珠单抗组或化疗组，研究基于性别、PS评分、组织病理类型以及PD-L1表达水平进行分层。

 

研究结果显示，共计572例患者接受随机化，免疫治疗组和化疗组分别入组285例和287例患者，18例携带驱动基因突变的患者被排除，因此，最终分析时，两组均有277例患者。在野生型人群中，PD-L1高表达患者比例分别为38.6%和35.4%；中-高表达的比例分别为59.9%和58.5%。全组患者中位随访时间达到31.3个月。在PD-L1中-高表达的患者中，阿替利珠单抗较化疗未能改善OS，两组中位OS分别为19.9个月和16.1个月，HR=0.87，因此，后续在PD-L1任意表达的患者中未进行正式统计分析，两组中位OS分别为18.9个月和14.7个月，HR=0.85；在PD-L1高表达人群中，两组中位OS分别为20.2个月和14.7个月，HR=0.76。

 

图4. PD-L1高表达患者的OS

 

在PD-L1高表达患者中，阿替利珠单抗较化疗可改善患者OS，但是在PD-L1中-高表达患者中，未能观察到这种获益。研究支持阿替利珠单抗作为突变阴性、PD-L1高表达患者的一线治疗。