编者按：HER2阳性乳腺癌占我国乳腺癌的四分之一，早期抗HER2靶向治疗是实现治愈的有效途径。过去我们仅有曲妥珠单抗单靶治疗，2018年底帕妥珠单抗在我国的上市标志着我国抗HER2治疗正式进入双靶时代，而不久之后，T-DM1的上市将进一步改变HER2阳性早期乳腺癌的治疗格局。今年SABCS会上，对早期HER2阳性乳腺癌预后因素的探索，用药格局的进展，真实世界数据等都进行了详细的报道，《肿瘤瞭望》于大会现场邀请中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授为您提纲挈领，一览最新进展。
刘强教授
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《肿瘤瞭望》：刘教授您好，在双靶时代，早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在NeoSphere研究和PEONY研究中得到证实，那么双靶新辅助治疗在真实世界的临床表现又是怎样的呢？
刘强教授：众所周知，曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶方案的临床研究结果非常好，但临床研究所入组的患者都经过了一定限定条件的筛选，与真实世界存在差异。此次圣安东尼奥大会上报告了来自西班牙和澳大利亚的2个HER2阳性乳腺癌双靶新辅助治疗的真实世界数据分析，为我们在真实世界使用双靶方案提供了依据。两个真实世界数据均显示在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中双靶方案的疗效相当好，pCR率达到50~77%，其中激素体阳性的患者pCR率略低于激素体阴性的患者，分别在50%以上和70%以上。
自2018年底帕妥珠单抗在我国上市到现在已经过了近一年的时间，其在临床的应用已有相当多的病例，我们临床医生也充分感受到双靶方案的威力要明显要高于单靶，尤其是对激素受体阴性的患者，pCR率有更为显著的提高。此次SABCS会议上报告的两个真实世界数据分析与我国平时在临床中观察到的数据也基本一致。
《肿瘤瞭望》：对于HER2阳性早期乳腺癌，抗HER2新辅助治疗是否取得pCR 是患者远期生存的重要预测因素之一，此外还有哪些因素可以帮助临床医生判断患者预后？
刘强教授：本次SABCS会议中同样有一个poster对患者预后影响因素进行报道，该研究统计分析了11个临床试验、总共 3710例HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗之后5年OS的数据。研究结果显示取得pCR的患者的OS要显著高于non-pCR患者，这是毋庸置疑的。但pCR并不意味着不复发，只是复发几率相对较低，即使是取得pCR的患者，仍存在一些高危因素影响患者复发的几率。
研究显示，患者新辅助治疗前的肿瘤的大小、淋巴结是否转移、激素受体阴性/阳性都是影响生存的关键因素，如原来肿瘤分期为T3/T4的患者，无论是否达到pCR，5年OS率都显著低于原来肿瘤分期为T1/T2的患者。若患者激素受体阳性、T1/T2且没有淋巴结转移，那么pCR患者5年OS率高达98%；但是若为T3/T4且伴有淋巴结转移，即使取得pCR，患者 5年的OS率也仅有80-90%，所以，对于取得pCR的患者，我们的标准治疗方案仍要及时完成，以最大程度的保证患者将来复发几率的降低，而不能轻易去更改既定标准方案。该研究结果发现non-pCR患者在伴有临床高危因素如激素受体阴性、肿瘤较大、淋巴结转移阳性的前提下，患者5年的OS率仅有60%左右，提示此类患者预后相当差，需要强化治疗。而去年SABCS报道的KATHERINE研究已经告诉我们对于此类高危患者应如何进行强化治疗。
《肿瘤瞭望》：对于HER2阳性早期乳腺癌，使用曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶方案达到pCR后是考虑继续使用双靶方案还是考虑降阶治疗？
刘强教授：在单靶时代，我们在新辅助和辅助治疗阶段都使用曲妥珠单抗已成为惯例，但现在已进入了双靶时代，双靶较单靶取得更好的研究结果，然而对于在新辅助治疗期间使用PH双靶达到pCR的患者，辅助治疗阶段是否应该继续使用双靶是一直是困扰临床医生的问题。
这次SABCS会议有一项统计了5个随机对照研究、1700多例达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的荟萃分析对这个问题进行了探究。该研究中达到pCR的患者有三组：第一组新辅助和辅助阶段都使用曲妥珠单抗单靶（H-H组）；第二组新辅助阶段使用PH双靶，辅助阶段使用曲妥珠单抗单靶(PH-H组)；第三组新辅助和辅助阶段都使用PH双靶（PH-PH组）。在进行荟萃分析的时候，由于PH-PH组的随访时间仅有20多个月，比另外两组更短，所以本研究采用了3年无事件生存（3年EFS）进行分析。荟萃分析结果显示达到pCR的患者中，H-H组3年EFS比例是87%，PH-H组3年EFS比例是92%。PH-PH组3年EFS比例为95%，提示我们新辅助和辅助均使用PH双靶方案对即使达到pCR的患者也能提供最好的获益。但需要指出的是该荟萃分析所纳入的PH-PH组的随访时间较短、样本量相对较小，需要进一步确证。我想随着其他的研究、包括真实世界数据研究的进一步补充，会让我们对哪些患者更有必要在新辅助和辅助阶段都使用PH双靶有一个更深入的了解。另外APHINITY研究也公布了其6年iDFS随访数据，双靶辅助治疗人群iDFS达到90.57%。，该研究的亚组分析提示无论患者是激素受体阳性还是阴性均能从双靶辅助治疗中取得显著获益，而且存在淋巴结转移或其他的高危因素的患者更能从双靶辅助治疗中取得获益。所以该研究提示我们进行患者筛选时，若在新辅助治疗之前已存在高危因素，那么即使PH双靶新辅助治疗达到pCR，辅助阶段继续使用双靶可能给患者带来更好的获益。
《肿瘤瞭望》：对于HER2阳性早期乳腺癌患者，新辅助治疗后的non-pCR，我们知道KATHERINE研究提示使用T-DM1可以获得改善了患者的iDFS，本次会议也有较多关于T-DM1的报道，而且T-DM1也即将在国内上市，请您谈谈对T-DM1对国内临床实践的影响？
刘强教授：T-DM1在国外已上市并使用相当长时间，之前的适应症主要是晚期HER2阳性乳腺癌，因为KATHERINE研究的公布今年FDA批准其用于新辅助治疗后存在残余病灶的高风险患者的辅助治疗，并在欧美得到广泛推广。本次SABCS有篇poster分析T-DM1的药物经济学特性，发现对于新辅助治疗后non-pCR的高危HER2阳性乳腺癌患者，使用T-DM1辅助治疗能够取得非常好的药物经济学效应，尽管其价格相对较高，但由于它带来的更高的治愈率和更低的复发转移事件数，将给患者和整个卫生系统带来显著的经济学优势。现有T-DM1的研究已经改变了指南，使之成为了欧美的一个标准选择。据悉T-DM1 将很快得到中国的批准，其药物经济学的表现对中国患者而言也是一个福音。T-DM1的副作用相对较小，作为抗体偶联药物它可以做到靶向化疗，与传统的化疗不同，T-DM1将化疗药物装载在HER2抗体上，形成一个针对HER2精准打击的导弹，对肿瘤做到精准密集的杀伤，而对正常组织的杀伤会相对较小。会上对一项关于T-DM1的ATEMPT研究进行了报道，结果显示对早期HER2阳性乳腺癌使用T-DM1对比PH双靶方案进行辅助治疗取得了更好的疗效，3年DFS为97.5% vs 93.2%，而且更小副作用进一步满足了很多患者对生活质量的追求。众所周知，即使是之前的低危PH12周化疗也会造成患者脱发，而中国的女性乳腺癌患者大多比较年轻，脱发对其生存质量的影响更大，T-DM1可以减少脱发的发生；另外T-DM1的周围血管损伤发生率更低、避免了中心静脉置管，为患者带来了极大的方便。然而会中评述专家也指出，ATEMPT研究目前还不足以改变指南，需要更多的样本量和更长的随访时间，同时其在早期乳腺癌中，患者应用T-DM1的药物经济学效益尚不明确，还不能在此方面大规模推广。但我认为根据其疗效表现，在我国部分患者身上进行尝试也未尝不可。另外，T-DM1在晚期的的应用在国外已有十分丰富数据，也是标准的HER2阳性乳腺癌的二线治疗的方案。所以，T-DM1在我国实现可及后也将同样为我国的患者带来更多生存获益。
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任、主任医师、研究员、博士生导师。
新加坡国立大学外科博士，曾任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师。现任中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组委员，广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长，中国普通外科杂志及中华乳腺病杂志的编委等学术职务。主持多项国家及省市级重点课题，发表SCI原创研究论文60余篇，包括Cell，Nature Communications和JCO Precision Oncology等。
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