编者按：新型二代ALK抑制剂塞瑞替尼的问世，为ALK阳性NSCLC患者提供了更多的治疗选择。ASCEND系列研究结果显示了塞瑞替尼对ALK阳性NSCLC患者的高效性，但是，良好疗效通常会伴随明显的胃肠道不良反应。ASCEND-8研究对塞瑞替尼的给药剂量和给药方式进行了创新性的探索。本期我们有幸邀请到四川大学华西医院呼吸科王可教授为我们详细解读ASCEND-8研究，并同我们分享在临床工作中对于塞瑞替尼剂量调整的应用体会以及ASCEND-8研究数据给我们带来的重要临床启示。
王可教授：塞瑞替尼作为一种新型的第二代ALK抑制剂，在前期ASCEND-1研究中已经证实了其治疗ALK阳性NSCLC的优良疗效，基于此研究，FDA批准塞瑞替尼用于经克唑替尼治疗后病情进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性晚期NSCLC 。在这个研究中，塞瑞替尼治疗采用的是750mg空腹给药的用药方式，虽然这个剂量取得较好疗效但胃肠道不良反应较大，导致不少患者依从性差，从而改变治疗剂量或中断治疗。
基于前期研究背景，在ASCEND-8研究中，研究者针对胃肠道不良反应，探索了塞瑞替尼不同的给药方式和用药剂量。此研究纳入未经治疗或接受大于一线系统治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，分三组分别给予塞瑞替尼450 mg/d随餐服用、塞瑞替尼600 mg/d随餐服用、塞瑞替尼750 mg/d空腹服用，研究发现：塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，患者的耐受性和依从性明显提高，因药物的不良反应造成治疗中断的比例明显下降，并且疗效有增加的趋势。在随访至25个月时，塞瑞替尼450mg随餐服用的患者中位PFS未达到，600mg随餐组、750mg空腹组的中位PFS分别为17个月和12.2个月。
此外，今年WCLC中一项来自中国四川地区的真实世界研究显示，亚裔晚期ALK阳性NSCLC患者中，采用塞瑞替尼450 mg随餐服用作为二线治疗方案，其短期疗效与ASCEND-5研究数据类似。但是，选择450 mg随餐服用剂量的患者依从性和胃肠道耐受性明显提高，因药物不良反应造成治疗中断的比例明显下降，这个研究结果同样也证实了塞瑞替尼450 mg随餐服用的优势。
基于以上两个研究，我们相信塞瑞替尼450 mg随餐服用的给药方式和治疗剂量会给更多的ALK阳性晚期NSCLC患者带来生存获益。
图1 ASCEND-8研究结果
塞瑞替尼目前在国内获批适应症为克唑替尼进展或不耐受的二线治疗方案，但ASCEND-8研究结果显示塞瑞替尼450mg随餐服用剂量在一线治疗中的疗效及安全性均较高剂量服用方式有显著提升，提示塞瑞替尼一线治疗疗效可能更佳。ASCEND-8研究中塞瑞替尼450mg随餐组一线治疗随访时间已经超过25个月，中位PFS仍未达到，这也显示了塞瑞替尼优于传统克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者（10.9个月）的疗效。因此，塞瑞替尼未来可能成为ALK阳性NSCLC患者一线治疗的选择之一。
而阿来替尼和塞瑞替尼同为二代ALK抑制剂，目前尚缺乏头对头的随机对照研究来比较两者作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗疗效的差异。但是，今年WCLC会议中有研究学者对此作了相应的临床探索，一项网络META分析研究结果为塞瑞替尼和阿来替尼用于一线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效对比提供了较好的证据。研究者们分析了包括ALEX、ASCEND-4、ASCEND-8等在内的多项大型临床研究，通过网络META分析，间接对比了塞瑞替尼450mg/d随餐服用与阿来替尼治疗的PFS差异。这项研究结果显示，塞瑞替尼450mg/d随餐服用的疗效与阿来替尼疗效大致相当，且二者均优于克唑替尼，但两者的主要差异在于服药后不良反应的发生率。该研究证实了塞瑞替尼450mg/d随餐服用一线治疗的给药方式对ALK阳性NSCLC患者来说更安全便捷，能够明显改善患者的依从性。
第一代、第二代ALK抑制剂的相继问世和上市，为ALK阳性NSCLC患者提供了更多的治疗选择，患者可以根据自身的经济状况来选择不同的药物进行治疗。
表1 网络META分析研究结果
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