编者按：基于APHINITY研究中入组中国人群的良好数据，去年底帕妥珠单抗已经在中国内地成功上市，联合曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌，由此开启了乳腺癌双靶治疗时代；在HER2阳性晚期乳腺癌方面，前有CLEOPATRA研究奠定了NCCN等国际指南的一线推荐基础，而今在即将召开的2019 ASCO大会上，一项基于中国人群的PUFFIN研究也将精彩呈现，进一步补充HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶一线治疗中国证据。以下采访中，PUFFIN研究PI、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授将详细介绍目前及未来中国HER2阳性晚期乳腺癌患者双靶治疗的一线选择。
《肿瘤瞭望》：现如今随着越来越多的抗癌药物可及性有所提高，去年帕妥珠单抗也在中国内地上市，开启了双靶治疗时代。那么想请您分享一下HER2阳性晚期乳腺癌目前的一线治疗选择。
张清媛教授：大家都知道乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。流行病学调查显示，在我国每年大约有27万的新发女性患乳腺癌，在这些病人中大约有1/4的病人是HER2阳性。我们在诊断之初，约有3-8%的患者是晚期患者，还有约30-40%的患者治疗以后会复发转移。HER2阳性的这部分乳腺癌是恶性程度比较高、疾病进展比较快的类型，十几年前曲妥珠单抗上市极大程度地提高了这部分病人的治疗效果。早期乳腺癌患者术后曲妥珠单抗辅助治疗一年，很大程度减少了乳腺癌的复发转移，提高了治愈率；晚期患者应用曲妥珠单抗也很好地延长了病人的生存期，有些病人甚至可以长期生存。但还会有相当一部分的病人会出现复发转移而导致患者死亡，也就是说还有一部分患者的治疗需求没有得到满足。
帕妥珠单抗上市很大程度地提高了HER2阳性乳腺癌治疗的效果，以往我们临床只有曲妥珠单抗一种抗HER2治疗药物，患者一旦发生耐药后则只能再换用化疗药物。那么现在有了帕妥珠单抗这样一个疗效非常好的药物，联合曲妥珠单抗和多西他赛，在辅助治疗中很好地提高了疗效。从我们的指南中看，在晚期也推荐“曲妥珠+帕妥珠+紫杉”作为晚期一线的推荐。目前对晚期病人来讲，一线可以曲妥珠单抗联合紫杉醇，也可以“曲妥珠+帕妥珠+紫杉”，疗效得到了进一步的提高。最重要的是，这使得更多的病人能够长期生存，甚至是得到治愈的机会。
《肿瘤瞭望》：从您刚刚的介绍也能够看到，目前曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗HER2阳性晚期乳腺癌已经处于一线地位。对于奠定了这一方案基础的CLEOPATRA试验，又有哪些重要突破呢？
张清媛教授：我们知道CLEOPATRA研究在全球一共入组了800多例病人，通过大约50个月的随访可以看到，用曲妥珠单抗联合多西他赛这部分病人的无进展生存期（PFS）是12.4个月，而在“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛”双靶方案治疗组患者的PFS则达到了18.7个月，提高了6.3个月，降低了38%的复发风险，这是一个让我们非常信服的数据。从病人总生存期（OS）来看，中位OS从40个月提升到了56.5个月，这是一个非常好的数据。因此说，这个研究奠定了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉”在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的标准一线治疗地位。
另外我想说，有一部分“曲妥珠单抗+多西他赛”的病人交叉到了帕妥珠单抗，这部分病人的PFS也提升了16.3个月，也就是说从原来的曲妥珠单抗单靶加上了帕妥珠单抗后，又能够提升16.3个月，这也能说明双靶治疗的效果很确切，而且从长期的随访观察中也没有看到累积的毒性和不良反应增加。从心脏安全性的角度来看，病人的耐受也很好。相信对于HER2阳性的乳腺癌病人来讲，这是一个非常好的方案。
《肿瘤瞭望》：在今年的ASCO上即将公布我国在双靶治疗领域探索的PUFFIN研究，请您给我们介绍一下这个研究的亮点以及结果是怎样的。
张清媛教授：PUFFIN 研究基本上参考了CLEOPATRA研究的研究设计，但完全是在我们中国人身上进行的研究。也是比较了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛”对照“曲妥珠单抗+多西他赛”的研究。在这样一个研究中，我们看到曲妥珠联合多西他赛在ITT人群中的PFS是12.4个月，在“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛”组中的PFS是14.5个月，降低了31%的复发风险。PUFFIN研究进一步验证了CLEOPATRA研究的结果——“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛”能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌的生存预后。从安全性来看，我们也没有看到其他的不良反应，双靶方案与单靶方案的不良反应几乎是一致的。这是一个在中国人群中进行的有效性和安全性的研究探索，我想也将会对国内指南把曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案作为IA类的推荐起到更好的证据支持和补充。
《肿瘤瞭望》：刚刚您也提到了PUFFIN研究也将会成为指南推荐的更好的补充，那么想请您就这一点再谈一下，PUFFIN对于中国临床有哪些指导意义，以及我们未来应该往哪些方向去重点探索呢？
张清媛教授：我想PUFFIN研究的结果出来以后，会让我们中国医生在临床中应用“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉”方案的信心越来越足。从指南来看，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗也是IA类的推荐，安全性是非常好的。现在有很多的病人不是在一线用“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉”，主要有两方面原因。一是过去国内也没有更多的靶向药，国外很多患者二线可能会考虑应用T-DM1，但国内恰恰缺少足够的二线治疗选择。第二是很多病人一线方案已经应用过紫杉类药物，那么一线方案“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”联合多西他赛以外的化疗药，比如说长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等仍然没有足够的证据，可能我们会收集这些真实世界的临床研究，进一步丰富HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择。
专家简介
张清媛教授
主任医师、二级教授、博士生导师
黑龙江省肿瘤防治研究所所长
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
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