编者按：相较于西方国家，我国乳腺癌的发病年龄更靠前，年轻乳腺癌患者基数较大。对于“年轻”的预后特征，以及年轻患者的强化治疗是目前指南共识及临床实践中经常讨论的话题。本期采访中，中山大学附属第一医院的林颖教授将对话中山大学肿瘤防治中心的袁中玉教授，聚焦于HR阳性早期乳腺癌年轻患者的内分泌治疗策略。
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年轻不一样？HR阳性年轻患者预后特征的“表”和“里”
《肿瘤瞭望》：目前对绝经前患者强化内分泌治疗的讨论，可能更集中在中高危人群，您在临床实践中是否会将年轻作为复发危险因素？年轻患者的预后特征表现是怎样的？
袁中玉教授：强化内分泌治疗包括药物强化和时间强化，绝经后患者的强化仅涉及时间上的强化，而绝经前患者涉及到药物和时间的强化。两种强化措施考量的因素有所不一样，药物强化需要考虑到年龄、激素受体表达状况和复发风险。时间强化上，由于至今没有明确的预测远期复发的标志物，研究显示淋巴结阳性、激素受体高表达是远期复发的危险因素。所以，复发风险和激素受体表达是衡量是否强化时间的参考指标。年轻可能是决定药物强化的因素之一。年轻患者预后较差，不仅因为伴随着很多预后不良的因素，还因为年轻本身就是一个预后差的因素。
林颖教授：我跟袁教授的观点有一点不同。个人认为年轻只是一个表象，年轻乳腺癌患者预后相对较差的原因非常多。首先，数据证实年轻人中HER2阳性和三阴性的比例较高。另外，年轻人的预期寿命更长，对治疗效果要求更高。第三，在2016年的在JCO上有一篇文章，对不同年龄段不同亚型患者的分析显示年轻患者LuminalA型的比例会相对少，另外在调整包括分期分级、诊断年份、种族因素、教育程度、医疗保险等诸多因素之后，三阴型或者HER2阳性的年轻患者跟年龄大的预后差别不会很明显。预后差距比较大的是在Luminal A型，Luminal A型年轻人的预后，是要明显差于非年轻的患者，应该是因为以往对年轻乳腺癌病人的内分泌治疗相对不足。对于这部分病人需要从时间长度或治疗强度上进行强化，才有可能会逆转年轻患者预后不良的情况。
OFS+AI or OFS+TAM？期待中国数据提供的答案
《肿瘤瞭望》：NCCN、St.Gallen、CSCO BC等国内外指南对中高危人群的定义基本都考虑了年龄≤35岁的因素，对于绝经前患者加AI还是加TAM是当前热点的话题之一，在TEXT和SOFT联合分析中加AI可以增加患者DFS的获益，在临床实践中是否会更倾向OFS+AI？为什么呢？
林颖教授：NCCN、St.Gallen等国内外指南对中高危人群的定义，年轻曾经作为一个相对中高危的因素。但这些年来，年龄因素是有一定弱化的。对于临床高危的这部分患者，OFS+AI是临床上更常用的选择。但是在SOFT和TEXT研究中，有一点值得关注，尽管OFS+AI能够增加患者DFS的获益，但OS并没有获益，反而OFS+TAM这组有OS获益的趋势。所以，对于这部分年轻的患者应该综合考虑，特别是对一些中危的患者，选用TAM还是选用AI需要慎重的考虑，因为可能在治疗乳腺癌的同时会给病人带来其他的影响，比如提前进入绝经后阶段导致对血脂、心血管方面和骨密度、骨质疏松方面的影响，可能对患者的总生存都会产生影响。
现在我们牵头的一个针对中国年轻年轻乳腺癌人群的全国多中心研究，研究年轻的患者使用OFS+AI还是OFS+TAM，很期待能够其最终的数据会不会跟SOFT和TEXT研究是一致的。去年的圣安东尼奥会议上，我们展出了介绍该研究的壁报。
袁中玉教授：年轻乳腺癌在平衡激素受体表达、组织学分级和淋巴结状况之后，预后仍然较差。所以，往往认为年轻患者因为容易伴随诸多预后不良因素而导致预后较差，这个是不够准确的。其实特别年轻的患者，可能是一个独立的疾病亚型，疾病本身可能有别于年龄大的患者。在肺癌研究中就发现，非常年轻患者的肿瘤基因表达谱与较大年龄的患者存在着显著的差异。因此，我个人认为特别年轻的患者无低危而言，在治疗上药物强化应用卵巢去势是必要的。
至于是否进一步强化应用AI，说起最多的是SOFT&TEXT联合分析，结果显示OFS+AI较 OFS+TAM，绝对DFS改善了4%，复发风险相对降低23%。但值得注意的是，这些结果是TEXT&SOFT的亚组分析，而且在欧美人群中小于35岁的人很少。样本量少又是亚组分析，因此对这个结果的解读应该慎重。林颖教授刚刚提到由她牵头的研究，直接比较＜35岁的年轻患者用卵巢去势后，用AI还是用TAM更有结果，将更直接准确的回答这个问题。所以，我认为一刀切的用OFS+AI是不合适的。
HOBOE -2研究：AI强化的背后还有对不良反应的关注
《肿瘤瞭望》：HOBOE-2研究中应用的是三代非甾体类芳香化酶抑制剂-来曲唑，并加入了骨保护剂双膦酸盐，结果在总体人群和亚组人群中都看到了DFS获益。您是如何看待这种强化治疗方案以及其在年轻乳腺癌中应用的？
林颖教授：该研究成果就显示了是有生存改善。除了HER 2阳性的亚组，其他亚组都有显著的改善。
袁中玉教授：我认同这个结果，因为Meta分析结果显示，双磷酸盐的加入对绝经后的人群有DFS的获益，尤其可显著降低骨转移的风险。对于用了OFS卵巢功能抑制之后，理论上类似绝经后妇女。所以，使用了OFS的年轻女性也应该注意监测骨密度的变化，必要时需要给予双膦酸盐治疗。
在激素受体阳性的晚期乳腺癌中，研究显示来曲近期的有效率比阿那曲唑组高。理论上，来曲唑对芳香化酶的抑制可能比阿那曲唑更强。但是在激素受体阳性早期乳腺癌的研究中，并没有显示芳香化酶抑制剂之间的显著差异。我也认同HOBOE-2研究的结果。OFS+来曲唑+唑来膦酸较OFS+TAM使DFS的绝对获益达到7.8%，复发风险降低了将近50%。但是由于两组治疗的不对等性，结果只能说明两组疗效存在着显著差异，并不能得出OFS+AI显著优于OFS+TAM的结论。
林颖教授：我很同意您的看法。对于OFS+TAM的病人是有可能需要使用骨保护剂的，两者之间确实不太公平，但最终的结果还是有一定可信度的。这两个组间治疗的差异比较大，所以不能直接说明使用AI要优于使用TAM。
袁中玉教授：针对年轻患者使用用唑来膦酸的问题，以前有研究显示，包含绝经前和绝经后患者加入唑来膦酸，总体结果没有差别，绝经后人群明显受益，意味绝经前人群使用唑来膦酸后更差的可能。所以，绝经前患者使用唑来膦酸应慎重，但应用OFS后加唑来膦酸是没问题的。
MCC号FEM20081310有效期2021-08-11，资料过期，视同作废
主任医师，教授，博士生导师
中山大学附属第一医院甲乳外科行政副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组副主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病分会青年委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员
广东省医师协会乳腺专科医师委员会委员
主任医师，医学博士，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科
广东省健康管理学会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省胸部肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常委
广东省药学会女性肿瘤用药专家委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省医学会乳腺病专业委员会委员
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